Table Koplaviks n / v + 75mg 100mg film 100 pcs

Description

Composition
Active substance:
1 tablet contains: clopidogrel hydrogensulfate in form II – 97,875 mg (converted to clopidogrel – 75 mg) acetylsalicylic acid – 100 mg ;.
Excipients:
Mannitol – 68.925 mg macrogol 6000 – 34,000 mg microcrystalline cellulose – 144.764 mg giproloza low substituted – 19,567 mg hydrogenated castor oil – 3,300 mg, stearic acid – 1,161 mg colloidal silicon dioxide – 0.631 mg maize starch – 11,111 mg; shell: Opadray® pink * – 20.0 mg, carnauba wax – traces. * – Opadray® pink comprises lactose monohydrate, hypromellose, titanium dioxide (E 171), triacetin, iron oxide red dye (E 172).
Description:
Oval biconvex tablets, film-coated light pink C75 engraved on one side and on the other side A100.
Product form:
Tablets, film-coated, 100 mg + 75 mg. 7 tablets in a PA / Al / PVC // Aluminum blister. 1, 2 or 4 blister together with instructions for use in a cardboard box. 10 tablets in a PA / Al / PVC // Aluminum blister. 10 blisters together with instructions for use in a cardboard box.
Contraindications
Hypersensitivity to any of the active drug or excipients.
Severe hepatic insufficiency (more than 9 points on a scale ChayldPyu).
Severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL / min) because of the content in the formulation of acetylsalicylic acid [ASA]).
Acute bleeding, e.g., hemorrhage from peptic ulcer or intracranial hemorrhage. Asthma induced by intake of salicylates and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs); syndrome of asthma, rhinitis and recurrent nasal polyposis, and paranasal sinuses, hypersensitivity to NSAIDs (due to the content in the ASA drug). Mastocytosis, wherein the application of ASA may cause severe hypersensitivity reactions, including the development of shock with hyperaemia of the skin, reduction of blood pressure, tachycardia and vomiting (due to the content in the acetylsalicylic acid formulation).
Rare hereditary conditions: galactose intolerance; lactose intolerance due to lactase deficiency; malabsorption of glucose-galactose (due to lactose content in the formulation).
Pregnancy and breast-feeding.
Children under 18 years of age (safety and efficacy have not been established).
Carefully
At moderate hepatic impairment (7-9 on a scale ChayldPyu) at which possible predisposition to bleeding (limited clinical experience).
In renal insufficiency, mild and moderate severity (creatinine clearance of 60-30 ml / min) (limited clinical experience).
For injuries, surgical procedures, including invasive cardiac procedures or surgery.
In diseases in which there is a predisposition to bleeding, especially intraocular or gastrointestinal (gastric ulcer and duodenal ulcer or gastrointestinal bleeding, a history of the symptoms disorders of the upper gastrointestinal tract).
At the recently adjourned transient ischemic attack or ischemic stroke. With simultaneous use of NSAIDs, including cyclooxygenase-2 (COX-2) selective inhibitors. With the simultaneous use of warfarin, heparin, inhibitors of glycoprotein IIb / IIIa, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and thrombolytic agents (see “Interaction with the other medicaments,” and “special instructions”).
In bronchial asthma and allergy history (increased risk of developing allergic reactions to ACK). Gout, hyperuricemia (ACK, including in low doses, increases the concentration of uric acid in the blood).
When simultaneous administration of alcohol (ethanol) (due to the presence in the preparation of ASA).
In patients with genetically caused by decreased activity of isoenzyme CYP2C19.
In patients with a deficiency of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency (due to the risk of hemolysis).
With simultaneous use of methotrexate in a dose of 20 mg.
When instructions for allergic anamnesis and hematological reactions to other thienopyridines (such as ticlopidine, prasugrel) (possibility of cross-allergic and hematological reactions.
With simultaneous use of drugs that are associated with the risk of bleeding and the development of drugs that are substrates isoenzyme CYP2C8 (such as repaglinide, paclitaxel) due to the identified drug interactions.
Dosage
100 mg + 75 mg
Indications
This combined drug is indicated for use in patients who are already receiving both clopidogrel and acetylsalicylic acid.
Preventing atherothrombotic complications in adult patients with acute coronary syndrome: – segment elevation ST (unstable angina or myocardial infarction without tooth Q), including patients who underwent stenting for percutaneous coronary intervention; – c-segment elevation ST (acute myocardial infarction) with drug treatment and the possibility of thrombolysis.
Prevention of atherothrombotic and thromboembolic events, including stroke, atrial fibrillation (atrial fibrillation) in adult patients with atrial fibrillation (atrial fibrillation), which have at least one risk factor for vascular events can not take oral anticoagulants and have a low risk bleeding.
Interaction with other drugs
Medications associated with bleeding risk: there is an increased risk of bleeding due to potential additive effects. Concomitant use of drugs that are associated with the risk of bleeding, should be undertaken with caution.
Thrombolytics: safety combined use of clopidogrel, fibrin specific or non-fibrin specific thrombolytic agents and heparin was analyzed in patients with acute myocardial infarction. The incidence of clinically relevant bleeding was similar to that observed in the case of joint use of thrombolytic agents and heparin with ASA. Due to lack of clinical data on the joint use drug Koplaviks® and thrombolytic agents at their joint use with caution.
Inhibitors of glycoprotein IIb / IIIa: between inhibitors of glycoprotein IIb / IIIa and drug Koplaviks® possible pharmacodynamic interactions that require caution in their combined application.
Heparin: according to a clinical study conducted in healthy volunteers, while taking clopidogrel did not need to change the dose of heparin, and did not change its anticoagulant effect. The simultaneous use of heparin did not alter the inhibitory effect of clopidogrel on platelet aggregation. Between preparation and heparin Koplaviks® possible pharmacodynamic interactions, which may increase the risk of bleeding, and therefore their combined use requires caution.
Indirect anticoagulants: simultaneous reception Koplaviks® preparation and oral anticoagulant (warfarin) may increase the intensity of bleeding, and therefore the use of this combination is not recommended. Clopidogrel 75 mg did not influence the pharmacokinetics of warfarin, and does not change the value of international normalized ratio (INR) in patients receiving long-term warfarin. Nevertheless, concomitant use of warfarin with clopidogrel may increase the risk of bleeding due to the independent effect of these drugs on hemostasis
NSAIDs: in a clinical study conducted in healthy volunteers, the combined use of clopidogrel and naproxen increased hidden blood loss through the gastrointestinal tract. Therefore, the use of NSAIDs, including cyclooxygenase-2 (COX-2) in combination with the drug is not recommended Koplaviks ®. The experimental data support that ibuprofen (at a single dose of 400 mg in a time period between 8 hours before and 30 min after the direct reception ASA dose 81 mg in the form of immediate release) can inhibit the effect of low doses of ASA on platelet aggregation. However, the irregular ibuprofen no clinically significant effects on its antiplatelet effect of ASA is expected.
Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressants: SSRIs have been violated activation of platelets and increase the risk of bleeding, a simultaneous use of SSRIs with clopidogrel should be used with caution.
Another combination therapy with clopidogrel
Strong and moderate inhibitors of CYP2C19 isozyme Since Clopidogrel is metabolized to its active metabolite partly via CYP2C19 isozyme, it is expected that the use of drugs which inhibit the activity of this isoenzyme may lead to a decrease in concentration of the active metabolite of clopidogrel. The clinical significance of this interaction is unknown. As a precaution to avoid the simultaneous application of clopidogrel and strong or moderate inhibitors isoenzyme CYP2C9. Strong and moderate CYP2C9 isozyme inhibitors are omeprazole, esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine, chloramphenicol. The simultaneous use of clopidogrel with proton pump inhibitors, which are strong or moderate inhibitors isoenzyme CYP2C19 (e.g., omeprazole, esomeprazole) are not recommended. If the patient still requires the use of proton pump inhibitors simultaneously with reception Koplaviks® preparation should be used proton pump inhibitor with a minor influence on the activity of the isozyme CYP2C19, such as pantoprazole or lansoprazole.
Drugs that are substrates of CYP2C8 isoenzyme: clopidogrel increased the systemic exposure of repaglinide in healthy volunteers. Studies in vitro have shown that increasing systemic exposure repaglinina is a consequence of inhibition of CYP2C8 isozyme glucuronide metabolite of clopidogrel. Caution must be exercised while the use of clopidogrel and medications, mainly are excreted from the body via metabolism by isozyme CYP2C8 (e.g., repaglinide, paclitaxel). Several clinical studies have been conducted with clopidogrel and other, simultaneously-drugs, to study possible pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions, which showed that: – when clopidogrel together with atenolol, nifedipine or both of these drugs taken simultaneously, clinically significant pharmacodynamic interaction was observed; – simultaneous administration of phenobarbital, cimetidine and estrogens had no significant effect on the pharmacodynamics of clopidogrel; – pharmacokinetic parameters of digoxin and theophylline have not changed in their joint application with clopidogrel; – antacid drugs did not reduce the absorption of clopidogrel; – phenytoin and tolbutamide can be safely used simultaneously with clopidogrel (research CAPRIE), despite the fact that the data obtained in studies with human liver microsomes, suggest that carboxylic metabolite of clopidogrel can inhibit isozyme CYP2C9, which may lead to an increase in plasma concentrations of certain drugs, e.g., phenytoin, tolbutamide and several NSAIDs are metabolized via isoenzyme CYP2C9.
Another combination therapy with ASA
Reported interaction ACK with the following drugs:
Uricosuric agents (drugs that promote the excretion of uric acid) (benzbromarone, probenecid, sulfinpyrazone): requires caution since they can suppress the ACK uricosuric effect due to competition with uric acid excretion level; Methotrexate: Methotrexate received at doses exceeding 20 mg / week should be used with caution when it is combined with the drug Koplaviks® (due to the presence of ASA in the drug composition Koplaviks®) as ASA can reduce renal clearance of methotrexate, which in its turn, can increase its myelotoxic action;
Metamizole: metamizole while the use of ASA can reduce the effect of ASA on platelet aggregation. Therefore, this sequence should be used with caution in patients receiving low dose ASA for cardioprotective actions;
Acetazolamide: It is recommended to be careful at simultaneous application of salicylates and acetazolamide because of higher risk of metabolic acidosis;
Varicella vaccine: It is recommended that patients not taking salicylates for 6 months after varicella vaccination, as during the disease chickenpox have been cases of Reye’s syndrome after taking salicylates.
Levothyroxine: salicylates, particularly at doses greater than 2.0 g / day, may inhibit the binding of thyroid hormones to carrier proteins, and therefore lead to an initial transient increase in the concentration of free thyroid hormone, followed by a decrease in their concentrations. It is necessary to monitor the concentration of thyroid hormones.
Valproic Acid: simultaneous application of valproic acid and salicylates can result in reduced binding of valproic acid with blood proteins, and inhibition of the metabolism of valproic acid, leading to an increase in total serum concentration of valproic acid and its concentration in serum free fraction.
TDF: the simultaneous use of tenofovir disoproxil fumarate and NSAIDs may increase the risk of renal failure.
Angiotensin converting enzyme (ACE), anticonvulsants (phenytoin and valproic acid), beta-blockers, diuretics and oral hypoglycemic agents: possible interaction of these drugs with ASA used in high (anti-inflammatory) doses;
Ethanol: while the application c ASA increases the risk of bleeding in chronic use of large amounts of alcohol (ethanol). Furthermore, ethanol can increase the risk of gastro-intestinal tract in use ACK. Therefore, patients receiving ACK should use alcohol (ethanol) with caution.
Other interactions with clopidogrel and ASA
Diuretics, beta-blockers, ACE inhibitors, blockers “slow” calcium channels, hypolipidemic drugs, coronary vasodilators, hypoglycemic drugs (including insulin), anti-epileptic drugs, receptor blockers glycoprotein GPIIb / IIIa and hormone replacement therapy: clinical Usage studies clopidogrel in combination with ASA in maintenance doses
Overdose
Symptoms and Treatment of overdoses of clopidogrel: clopidogrel overdose may lead to an increase in the bleeding time with subsequent complications in the form of bleeding. If bleeding appears appropriate treatment was required. An antidote to clopidogrel is not installed. If you need a quick correction to lengthen bleeding time, it is recommended that transfusion of platelets.
Symptoms and treatment of ASA overdose: overdose of moderate degree of dizziness, ringing in the ears, headaches, confusion, and symptoms of the gastrointestinal tract (nausea, vomiting and pain in the stomach area). In identifying the symptoms of severe intoxication arise severe violations of the acid-base status. Originally appearing hyperventilation leads to respiratory alkalosis. Then, 22 developed respiratory acidosis as a result of the inhibitory effect of respiratory alkalosis on the respiratory center. Also, due to the presence of salicylates in the blood develops metabolic acidosis. In addition, the following symptoms occur: hyperthermia and sweating, leading to dehydration, restlessness, convulsions, hallucinations and hypoglycaemia. Inhibition of the nervous system can lead to coma, and respiratory arrest collapse. The lethal dose of acetylsalicylic acid is 25 – 30 g. plasma salicylate concentration over 300 mg / l (1.67 mmol / l) confirms the presence of intoxication. An overdose of salicylates, especially in young children, can cause severe hypoglycemia and potentially fatal poisoning. In acute and chronic overdose ACK may develop non-cardiogenic pulmonary edema. In identifying the symptoms of severe overdose requiring hospitalization. При умеренной интоксикации можно попытаться искусственно вызвать рвоту, в случае неудачи показано промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или, в противном случае, ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано внутривенно-капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3-х часов под контролем рН мочи и кислотно-основного состояния. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости применяется симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.
pharmachologic effect
Pharmacological group:
Антиагрегантное средство.
Pharmacodynamics:
Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Его активный метаболит необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ- рецепторами (рецепторами аденозиндифосфата) и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. В связи с необратимостью связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома P450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно достаточное ингибирование агрегации тромбоцитов. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60 %. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней. Ацетилсалициловая кислота (АСК) обладает отличающимся от эффекта клопидогрела и дополняющим его механизмом антиагрегантного действия. АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования простагландиновой циклооксигеназы-1 и вследствие этого, уменьшения образования тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов. АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ- индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий. Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов центральной нервной системы (ЦНС) или смерти от сосудистых причин, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта. Преимущество приема клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приемом АСК в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном обусловлено большим уменьшением частоты инсультов. Риск развития инсульта любой степени тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне сосудов ЦНС или смерти от сосудистых причин. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с АСК уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии.
Pharmacokinetics:
Suction
Клопидогрел: при однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается в кишечнике. Средние максимальные концентрации неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократного приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50 %.
АСК: после всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, максимальные концентрации которой в плазме крови достигаются через 1 ч после приема АСК. Благодаря быстрому гидролизу через 1,5-3 ч после приема внутрь препарата Коплавикс АСК в плазме крови практически не определяется
Distribution
Клопидогрел: In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно) и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.
АСК: АСК слабо связывается с белками плазмы крови и имеет небольшой объем распределения (10 л). Её метаболит – салициловая кислота – хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (
Metabolism
Клопидогрел: клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям. Первый путь: метаболизм осуществляется с помощью ферментов (эстераз), что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита – производного карбоксильной кислоты (составляет 85 % от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов). Второй путь: метаболизм с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома P450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо- клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела – тиольного производного клопидогрела. Активный метаболит образуется преимущественно с помощью CYP2С19 c участием некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов. После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг максимальная концентрация (Cmax) активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4-х дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его Cmax достигается приблизительно через 30-60 мин после приема клопидогрела.
АСК: АСК при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения, составляющим 0,3 – 0,4 ч для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота, главным образом, подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.
breeding
Клопидогрел: в течение 120 ч после приёма внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46 % радиоактивности – через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного и курсового приема клопидогрела период полувыведения основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.
АСК: при приеме препарата Коплавикс салициловая кислота имеет период полувыведения из плазмы крови, приблизительно составляющий 2 ч. Метаболизм салицилата является насыщаемым и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз АСК (10-20 г) плазменный период полувыведения может увеличиваться до 20 ч. При высоких дозах АСК, элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (то есть скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с периодом полувыведения, составляющим 6 ч или больше. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рН более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 80 %. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10 % принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75 % принятой дозы в виде салицилуровой кислоты, 10 % принятой дозы – в виде фенольных глюкуронидов и 5 % принятой дозы – в виде ацильных глюкуронидов
Фармакогенетика: с помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит – 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo (in vitro исследование агрегации тромбоцитов в крови, взятой у пациента, принимавшего клопидогрел внутрь, то есть после метаболизма клопидогрела в организме) варьируют в зависимости от генотипа изофермента СYP2C19. Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с низкой активностью изофермента CYP2C19 будет иметь два указанных выше аллеля гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости в общих популяциях людей с фенотипом с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют: у европеоидов 2 %, у негроидов 4 % и у китайцев 14 %. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19 существуют соответствующие тесты. По данным перекрестного исследования (40 здоровых добровольцев) и по данным мета-анализа шести исследований (335 добровольцев, принимавших клопидогрел), в которые входили здоровые добровольцы с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента СYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у здоровых добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента СYP2C19 выявлено не было. У здоровых добровольцев с низкой активностью изофермента СYP2C19 по сравнению со здоровыми добровольцами с высокой активностью изофермента СYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась. Когда добровольцы с низкой активностью изофермента СYP2C19 принимали клопидогрел по схеме: 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме клопидогрела по схеме: 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, принимавших клопидогрел по схеме: 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Это связано с тем, что проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.
Separate groups of patients
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена
Лица пожилого возраста: у добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста.
Дети и подростки: данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек: после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, 9 однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени: после ежедневного в течение 10 дней приёма клопидогрела в суточной дозе 75 мг пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах
Этническая принадлежность: распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, различается у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить клинического значения влияния генотипов изофермента CYP2C19 на клинические исходы.
На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих активных веществ препарата Коплавикс между ними не ожидается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.
Pregnancy and breast-feeding
Беременность: в качестве меры предосторожности препарат Коплавикс не следует принимать в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе препарата АСК он противопоказан в третьем триместре беременности. Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролированных исследований у беременных женщин не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/сутки, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными.
Период грудного вскармливания: грудное вскармливание в случае лечения препаратом Коплавикс® следует прекратить, так как установлено, что АСК выделяется в грудное молоко, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в молоко лактирующих крыс. Выделяется или нет клопидогрел в женское грудное молоко неизвестно.
Conditions of supply of pharmacies
Prescription.
side effects
Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе, более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.
Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффект