Sildenafil cardio tab p / 20 mg of the film 90 pc

Description

Composition
Active substance:
Sildenafil citrate – 28,1 mg (in terms of sildenafil – 20 mg)
Excipients:
Core: microcrystalline cellulose – 50.0 mg; croscarmellose sodium (primelloza) – 7.5 mg Povidone K-30 (polyvinylpyrrolidone of middle) – 4.5 mg, lactose monohydrate (milk sugar) – 58.4 mg; Magnesium stearate – 1.5 mg;
Coating: Hypromellose – 2.39988 mg; po- lisorbat-80 (Tween-80) – 1.09994 mg; talc – 0,99995 mg; titanium dioxide E 171 – 0.49998 mg; karmuazin dye (azorubin) – 0.00025 mg
Description:
Tablets, film-coated pink, round, biconvex. The cross-sectional core tablet white or nearly white.
Product form:
Packaging 90 tablets.
Contraindications
Hypersensitivity to any component of the drug. Venookklyuzionnaya pulmonary disease.
The combined use of nitric oxide donators or nitrates in any form.
The combined use of potent inhibitors isoenzyme CYP3A4 (including ketoconazole, itraconazole and ritonavir) (cm. ‘Interaction with other drugs “section).
The combined use of PDE5 inhibitors, including sildenafil, with antihypertensives – guanylate cyclase stimulants such as atomic riotsigu-, as this may result in symptomatic hypotension. The loss of vision in one eye due nearteriitnoy anterior ischemic optic neuropathy, hereditary degenerative diseases of the eye retina (retinitis pigmentosa).
Severe hepatic dysfunction (more than 9 points on the Child-Pugh). Stroke or myocardial infarction.
Severe hypotension (systolic blood pressure less than 90 mmHg, the diastolic blood pressure less than 50 mmHg).
Lactose intolerance, lactase deficiency, a syndrome of glucose-galactose malabsorption.
Age 18 years (the study of efficacy and safety have not been conducted).
CAREFULLY
I or IV (efficacy and safety have not been established) PAH functional class.
The anatomical deformity of the penis (angulation, cavernous fibrosis or Peyronie’s disease) and diseases that predispose to the development of priapism (sickle-cell anemia, multiple myeloma, leukemia). Diseases accompanied by bleeding, or exacerbation of gastric ulcers and 12 duodenal ulcer.
Heart failure, unstable angina, life-threatening arrhythmia, hypertension (blood pressure> 170/100 mmHg), obstruction of the left ventricular outflow tract (aortic stenosis, hypertrophic obstructive cardiomyopathy) rarely occurring syndrome multiple system atrophy, manifesting severe impairment of the regulation of blood pressure the autonomic nervous system, hypovolemia.
Front nearteriitnaya ischemic optic neuropathy in history.
Joint application with moderate inhibitors isoenzyme CYP3A4 (including erythromycin, saquinavir, clarithromycin, telithromycin and nefazodone), and a-blockers.
Joint application with inductors isoenzyme CYP3A4.
Dosage
20 mg
Indications
pulmonary hypertension
Interaction with other drugs
sildenafil interaction studies with other drugs were performed on healthy volunteers, except where specified separately. These results are valid for other groups of patients and administration methods.
The effect of other drugs on the pharmacokinetics of sildenafil
Studies in vitro
Sildenafil is metabolized mainly by the action of cytochrome P450 isoenzymes: isoenzyme CYP3A4 (major route) and isoenzyme CYP2C9 (minor route), so inhibitors of these isozymes may reduce the clearance of sildenafil and inductors – enhance its clearance. The in vivo studies
In a study in healthy male volunteers application endothelin antagonist bosentan, which is a moderate inducer isozymes CYP3A4, CYP2C9, and possibly, CYP2C19, at equilibrium (125 mg, 2 times daily) resulted in a decrease in AUC and Cmax of sildenafil in the equilibrium state (80mg 3 times per day) at 62.6% and 55.4%, respectively. Although the co-administration of the two drugs was not accompanied by clinically significant blood pressure changes in the position of “lying” and “standing” and well tolerated in healthy volunteers, in conjunction with bosentan, sildenafil should be used with caution.
The use of ritonavir (500 mg, 2 times daily), an inhibitor of HIV and potent inhibitor of protease isoenzyme CYP3A4, in combination with sildenafil (100 mg single dose) resulted in an increase in Cmax of sildenafil in 300% (4 times) and AUC 1000% (at 11 time). After 24 hours the concentration of sildenafil in plasma was about 200 ng / ml to 5 ng / ml only when assigning sildenafil, which agrees with the information about the pronounced effect of ritonavir on the pharmacokinetics of various substrates cytochrome P450. Simultaneous use of the drug sildenafil Cardio ritonavir contraindicated. The combined use of saquinavir (1200 mg 3 times a day), and the HIV protease inhibitor isoenzyme CYP3A4, sildenafil (100 mg dose) increases the Cmax of sildenafil in AUC of 140% and 210%, respectively. Sildenafil has no effect on the pharmacokinetics of saquinavir (see. The section “Method of administration and dose”).
The most potent inhibitors isoenzyme CYP3A4, such as itraconazole and ketoconazole may cause effects similar to the effect of ritonavir. In single dose of sildenafil at a dose of 100 mg on a background erythromycin therapy, which is a moderate inhibitor of isozyme CYP3A4, in the equilibrium state (500 mg, 2 times a day for 5 days) showed an increase in AUC of sildenafil in 182% (see. The section “Dosage and administration “). Such inhibitors isoenzyme CYP3A4, as clarithromycin, telithromycin nefazodone and presumably can have an effect similar to the effect of ritonavir. Such inhibitors isoenzyme CYP3A4, saquinavir or erythromycin may increase AUC by 7 times. In this regard, while the use of sildenafil should adjust the dose of inhibitor isoenzyme CYP3A4 (see. The section “Method of administration and dose”),
In healthy male volunteers azithromycin (500 mg / day for 3 days) did not affect the AUC, Cmax, TStah, elimination rate constant, or Ti / 2 of sildenafil and its main circulating metabolite.
Cimetidine (800 mg), an inhibitor of cytochrome P450 and a nonspecific inhibitor of isozyme CYP3A4, caused an increase in the concentration of sildenafil (50 mg) in the blood plasma of healthy volunteers by 56%.
A single dose of antacid (aluminum hydroxide and magnesium hydroxide) had no effect on the bioavailability of sildenafil.
The combined use of oral contraceptive (30 .mu.g of ethinylestradiol and 150 .mu.g levonorgestrel) had no effect on the pharmacokinetics of sildenafil.
Inhibitors of the isoenzyme CYP3A4 and p-blockers established that patients with PAH reduced clearance of sildenafil by about 30% while the use with weak or moderate inhibitors isoenzyme CYP3A4 and 34% while the use of (3-blockers. AUC sildenafil when used in dose of 80 mg three times a day was 5 times higher than when administering the drug in a dose of 20 mg three times a day. The interaction studies with inhibitors isoenzyme CYP3A4, such as erythromycin and saquinavir (excluding the most powerful inhibitor isoenzyme CYP3A4, such as ketoconazole, itraconazole, ritonavir) AUC sildenafil in this concentration range was increased.
Inducers of CYP3A4
The clearance of sildenafil increased by about three times while applying weak inducers isoenzyme CYP3A4, which corresponds to the effect of bosentan on clearance of sildenafil in healthy volunteers. It is expected that the simultaneous use of sildenafil with potent inducers of CYP3A4 isoenzyme will significantly reduce the concentration of sildenafil in the blood plasma.
With simultaneous use of sildenafil (20 mg tid) in adult patients with PAH and bosentan in a stable dose (62.5 – 125 mg twice a day) indicated a similar reduction in the exposure of sildenafil, as when using healthy volunteers .
The simultaneous use of sildenafil and epoprostenol leads to a reduction in mean pulmonary artery pressure (cm. See “Pharmacodynamics”). Concomitant use with sildenafil iloprost, in the treatment of pulmonary hypertension is not conducted, so therapy with Sildenafil Cardio should be done with caution, it can perhaps require dosage adjustment sildenafil.
With simultaneous use of sildenafil ambrizentanom with a slight increase in the maximum concentration of sildenafil in blood plasma, which is not considered to be clinically significant.
The simultaneous use of sildenafil with other PDE5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension has not been studied, so the use of such a combination is not recommended.
The simultaneous use of sildenafil with potent inducers of CYP3A4 (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, Hypericum perforatum drugs, rifampicin) can lead to a significant reduction in the concentration of sildenafil in the blood plasma.
Grapefruit juice, a weak inhibitor of CYP3A4, may moderately increase the plasma concentration of sildenafil.
The simultaneous use of sildenafil with nikorandilom contraindicated because It can lead to a sharp decrease in blood pressure.
Effect of Sildenafil on the pharmacokinetics of other drugs Studies in vitro
Sildenafil is a weak inhibitor of isozymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 and CYP3A4 cytochrome P450 (10 *> 150 uM). It is not expected that sildenafil will affect the compounds that are substrates of these isoenzymes at clinically relevant concentrations. The in vivo studies
Sildenafil has an effect on the NO / cGMP system and enhances the hypotensive effects of nitrates. Its joint use with nitric oxide donators or nitrates in any form is contraindicated.
When concomitant administration of a-adrenergic blocker doxazosin (4 mg and 8 mg) and sildenafil (25 mg, 50 mg and 100 mg) in patients with benign prostatic hyperplasia further reduction of systolic / diastolic blood pressure in the supine position was 7/7, 9/5 and 8/4 mmHg, and in the standing position – 6/6, 4/5 and 11/4 mmHg, respectively. In the appointment of sildenafil in patients receiving doxazosin, marked by rare cases of orthostatic hypotension, accompanied by dizziness, but not syncope.
The use of sildenafil in patients taking a-blockers, can cause clinically significant hypotension in patients with labile blood pressure.
In studying interaction of sildenafil (100 mg) amlodipine in hypertensive patients had additional decrease in systolic and diastolic blood pressure in the supine position 8 mmHg and 7 mmHg, respectively. A similar reduction in blood pressure was noted in the application of sildenafil in healthy volunteers.
No evidence of the interaction of sildenafil (50 mg), tolbutamide (250 mg) or warfarin (40 mg) which is metabolized by the action of the isoenzyme CYP2C9, is not revealed.
Sildenafil (50 mg) did not cause an additional increase in bleeding time caused by acetylsalicylic acid (ASA) as the anti agregantnogo means (150 mg).
Sildenafil (50 mg) did not enhance the hypotensive effect of ethanol was in healthy volunteers at the maximum blood concentration of ethanol to 80 mg / dl.
In healthy volunteers, at equilibrium sildenafil (80 mg 3 times a day) caused an increase in AUC and Cmax bosentan (125 mg, 2 times a day) at 49.8% and 42%, respectively.
With simultaneous use of bosentan at an initial dose of 62.5 mg -125 mg twice a day in adult patients with PAH and sidtsenafila at a dose of 20 mg three times a day, a minimal increase in AUC bosentan compared with healthy volunteers receiving sildenafil at a dose of 80 mg three times a day. Sildenafil 100 mg single dose had no effect on the equilibrium pharmacokinetics of the HIV protease inhibitors ritonavir and saquinavir which are substrates isoenzyme CYP3A4.
Sildenafil had no clinically significant effect on the concentration of oral contraceptives in plasma (30 g ethinyl estradiol and 150 .mu.g left-vonorgestrela).
Simultaneous reception riotsiguata with PDE5 inhibitors, including sildenafil, contraindicated because riotsiguat enhances the hypotensive effect of PDE5 inhibitors.
Simultaneous administration of sildenafil and nonspecific PDE inhibitors (dipyridamole and theophylline) is contraindicated.
Simultaneous treatment with acenocoumarol may lead to an increased risk of bleeding.
The combination of atorvastatin and sildenafil for treating pulmonary hypertension has significant therapeutic advantages. Simultaneous treatment with atorvastatin reduces hypoxia-induced pulmonary hypertension. The effect on vascular remodeling and right ventricular hypertrophy increases the combined use of drugs rather than monotherapy.
Overdose
Symptoms: headache, “tides” of blood to the skin, dizziness, dyspepsia, nasal congestion, a violation of the organ of vision. Treatment: symptomatic.
Hemodialysis is ineffective (sildenafil avidly binds to plasma proteins).
pharmachologic effect
Pharmacological group:
vasodilating agent
Pharmacodynamics:
Sildenafil – a powerful selective inhibitor tsikloguanozinmonofosfat (cGMP) – specific phosphodiesterase-5 (PDE-5). Since PDE5, responsible for the breakdown of cGMP, contained not only in the cavernous body of the penis, but also in vessels of the lungs, sildenafil, being an inhibitor of this enzyme increases the amount of cGMP in the smooth muscle cells of pulmonary vessels and causes their relaxation. Patients with pulmonary hypertension (PH) sildenafil causes pulmonary vasodilation and, to a lesser extent, other blood vessels.
Sildenafil is selective for PDE5 in vitro. Its activity against PDE5 superior activity against other known PDE isoenzymes: PDE6 involved in signal light transmission in the retina – about 10 times; FDE1 – 80 times; PDE2, PDE4, FDE7-FDE11 – more than 700 times. The activity of sildenafil against PDE5 in more than 4000 times greater than its activity against FDEZ, cAMP-specific phosphodiesterase involved in the contraction of the heart. Sildenafil is a small and transient decrease in blood pressure (BP), which in most cases is not accompanied by clinical symptoms. After sildenafil orally at a dose of 100 mg of the maximum reduction of systolic and diastolic blood pressure in the supine position was on average 8.3 mm Hg and 5.3 mm Hg, respectively. After sildenafil at a dose of 80 mg three times daily in healthy male volunteers noted maximum reduction of systolic and diastolic blood pressure in the supine position on average 9.0 mmHg and 8.4 mm Hg, respectively. After sildenafil at a dose of 80 mg three times a day in patients with systemic hypertension systolic and diastolic blood pressure decreased on average by 9.4 mmHg and 9.1 mm Hg, respectively.
In patients with PH who received sildenafil at a dose of 80 mg three times daily, reduced blood pressure were less pronounced, systolic and diastolic blood pressure was reduced to 2 mmHg
When a single oral administration at doses up to 100 mg of sildenafil to healthy volunteers had no significant effect on the performance of an electrocardiogram (ECG). In applying the drug at a dose of 80 mg three times a day in patients with PH clinically significant changes in ECG were not detected.
When studying the hemodynamic effects of sildenafil at a single oral dose of 100 mg in 14 patients with severe coronary atherosclerosis (stenosis of at least one coronary artery over 70%) the average systolic and diastolic blood pressure at rest decreased by 7% and 6%, respectively compared to baseline. Systolic pulmonary artery pressure was reduced by an average of 9%. Sildenafil had no effect on cardiac output, and did not impair blood flow in stenotic coronary arteries.
Some patients after 1 hour after taking sildenafil 100 mg by a test Fansvorsa Munselya-100 revealed mild and transient impaired ability of color (blue / green); over 2 hours after taking the drug changes disappeared. It is believed that impaired color vision is caused by inhibition of PDE6, participating in the transmission of light in the retina. Sildenafil has no effect on visual acuity, contrast perception data elektroreti- monograph, intraocular pressure or the pupil diameter.
Patients with confirmed initial age macular degeneration sildenafil with single dose of 100 mg did not cause significant changes in visual functions, in particular, visual acuity estimated using lattice Amsler, the ability to distinguish color traffic light measured by perimetry Humphrey and transient disturbances of visual function assessed using the method fotostressa.
Efficacy in adult patients with PH
The efficacy of sildenafil in 278 patients with primary pulmonary hypertension (63%), LH, associated with systemic connective tissue diseases (30%), and LH developed after surgical treatment of congenital heart diseases (7%). The majority of patients had II (107; 39%) or III (160; 58%) PH functional class classification (WHO) World Organization less determined I (1 0.4%) or IV (9; 3%) functional classes. Пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 45 % или фракцией укорочения размера левого желудочка менее 0,2 в исследование не включали, так же как и пациентов, для которых оказалась неэффективной терапия бозентаном. Силденафил в дозах 20 мг, 40 мг или 80 мг применяли вместе со стандартной терапией (пациенты контрольной группы получали плацебо). Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 12 недель после начала лечения. Во всех трех группах пациентов, получавших силденафил в разных дозах, она достоверно увеличивалась по сравнению с плацебо. Увеличение пройденной дистанции (с поправкой на плацебо) составило 45 м, 46 м и 50 м у пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг, соответственно. Достоверных различий между группами пациентов, принимавших силденафил, не выявлено.
Улучшение в результатах теста 6-минутной ходьбы отмечалось после 4 недель терапии. Данный эффект сохранялся на 8-й и 12-й неделях терапии. Средний терапевтический эффект последовательно наблюдался в результатах теста 6-минутной ходьбы во всех группах силденафила по сравнению с плацебо в популяциях пациентов, специально отобранных по следующим признакам: демографическим, географическим и по особенностям заболевания. Базовые параметры (тест ходьбы и гемодинамика) и эффекты, в основном, были схожими в группах пациентов с ЛГ различных функциональных классов по ВОЗ и различных этиологий.
Статистически значимое повышение результатов теста 6-минутной ходьбы наблюдалось в группе пациентов, получавших 20 мг силденафила. Для пациентов с ЛГ функциональных классов II и III улучшение результатов теста 6-минутной ходьбы, скорректированные по плацебо, составляет 49 м и 45 м, соответственно. У пациентов, получавших силденафил во всех дозах, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг, снижение давления в легочной артерии с поправкой на эффект плацебо составило: 2,7 мм рт. ст., 3,0 мм рт. Art. и 5,1 мм рт. ст., соответственно. Кроме того, выявлялось улучшение следующих показателей: сопротивление легочных сосудов, давление в правом предсердии и сердечный выброс. Изменения частоты сердечных сокращений и системного АД были незначительными. Степень снижения сопротивления легочных сосудов превосходила степень снижения периферического сосудистого сопротивления. У пациентов, получавших силденафил, выявили тенденцию к улучшению клинического течения заболевания, в частности снижение частоты госпитализаций по поводу ЛГ. Доля пациентов, состояние которых улучшилось, по крайней мере, на один функциональный класс по классификации ВОЗ в течение 12 недель в группах силденафила была выше (28 %, 36 % и 42 % пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг, соответственно), чем в группе плацебо (/ %). Кроме того, лечение силденафилом по сравнению с плацебо приводило к улучшению качества жизни, особенно по показателям физической активности, и тенденции к улучшению индекса одышки Борга. Процент пациентов, которым к стандартной терапии пришлось добавить препарат еще одного класса, в группе плацебо был выше (20 %), чем в группах пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг (13 %), 40 мг (16 %) и 80 мг (10 %).
Информация по долгосрочной выживаемости
В продленном исследовании было установлено, что силденафил повышает выживаемость пациентов с Л Г.
Эффективность у взрослых пациентов с Л Г при совместном применении с эпопростенолом
Эффективность силденафила изучали у 267 пациентов со стабильным течением ЛГ на фоне внутривенного введения эпопростенола. В исследование включали пациентов с первичной ЛГ и ЛГ, ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительной ткани.
Пациенты были рандомизированы на группы плацебо и силденафила (с фиксированным подбором доз, начиная с дозы 20 мг, до 40 мг и затем 80 мг, 3 раза в сутки) при комбинированной терапии с внутривенным введением эпопростенола. Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 16 недель после начала лечения. Увеличение пройденной дистанции в группе силденафила составило 30,1 м против 4,1 м в группе плацебо. У пациентов, принимавших силденафил, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось на 3,9 мм рт. Art. по сравнению с группой плацебо.
Клинические исходы
Терапия силденафилом значительно увеличивала время до клинического ухудшения ЛГ по сравнению с плацебо. По оценке Каплана-Майера, у пациентов, получающих плацебо, риск развития ухудшения был в три раза выше (пропорция пациентов с ухудшением в группе плацебо составила 0,187 (0,12-0,26), а в группе лечения силденафилом – 0,062 (0,02-0,10), доверительный интервал 95 %). Период времени до клинического ухудшения определялся как время от рандомизации пациентов до первых признаков ухудшения (летальный исход, трансплантация легкого, инициирование терапии бозентаном или изменение дозы эпопростенола из-за клинического ухудшения). У 23 пациентов из группы плацебо отмечали признаки клинического ухудшения (17,6%), в то время как в группе силденафила ухудшение отмечалось у 8 пациентов (6 %).
У пациентов с первичной Л Г отмечали среднее отклонение в тесте 6-минут- ной ходьбы: при одновременном применении с силденафилом – 26,39 м, при применении с плацебо -11,84 м. У пациентов с Л Г, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани -18,32 и 17,5 м, соответственно. Эффективность и безопасность применения силденафила у взрослых пациентов с ЛГ (при одновременном применении с бозентаном)
В целом, профиль побочных эффектов в двух группах (одновременное применение силденафила и бозентана и монотерапия бозентаном) был одинаковый и соответствовал профилю побочных эффектов при применении силденафила.
Pharmacokinetics:
Suction
Силденафил быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 41 % (от 25 % до 63 %). Максимальная концентрация силденафила в плазме крови (Стах) достигается через 30-120 мин (в среднем – через 60 мин) после приема внутрь натощак. После приема силденафила 3 раза в сутки в диапазоне доз от 20 мг до 40 мг площадь под фармакокинетической кривой «концентрация- время» (AUC) и Стах увеличиваются пропорционально дозе. При приеме силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки его концентрация в плазме крови увеличивается нелинейно. При одновременном приеме с пищей скорость всасывания силденафила снижается. При одновременном приеме с жирной пищей: время достижения максимальной концентрации (ТСтах) увеличивается на 60 мин, а Стах уменьшается в среднем на 29 %, однако степень всасывания существенно не изменяется (AUC снижается на 11 %).
Distribution
Объем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. После приема внутрь силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки максимальная концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96 % и не зависит от общей концентрации силденафила. Через 90 мин после приема препарата в сперме здоровых добровольцев обнаружено менее 0,0002 % дозы силденафила (в среднем 188 нг).
Metabolism
Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP3A4 (основной путь) и изофермент CYP2C9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность действия этого метаболита на ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50 % активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40 % концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему превращению; конечный период его полувыведения (Тш) составляет около 4 часов. У пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) соотношение концентраций N-деметильного метаболита и силденафила выше. Концентрация N-деметильного метаболита в плазме крови составляет около 72 % от таковой силденафила (20 мг 3 раза в сутки). Вклад метаболита в фармакологическую активность силденафила составляет 36 %, его вклад в клинический эффект препарата неизвестен.
breeding
Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный период полувыведения – о-5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, через кишечник (около 80 % дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13 % дозы).
elderly patients
У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила и его активного N-деметильного метаболита в плазме крови примерно на 90 % выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-45 лет). Поскольку связывание силденафила с белками плазмы крови зависит от возраста пациента, концентрация свободного силденафила в плазме крови у пожилых пациентов выше примерно на 40 %.
Renal function
При легкой и умеренной степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к увеличению AUC на 100 % и Стах на 88 % по сравнению с показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и Стах N-деметильного метаболита выше на 200 % и 79 %, соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
Abnormal liver function
У добровольцев с нарушениями функции печени легкой или средней степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (85 %) и Стах (47 %) по сравнению с показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.
population pharmacokinetics
При изучении фармакокинетики силденафила у пациентов с ЛАГ в популяционную фармакокинетическую модель включали возраст, пол, расовую принадлежность, показатели функции почек и печени. Данные, которые использовали для популяционного анализа, включали в себя широкий спектр демографических и лабораторных параметров, связанных с состоянием функции печени и почек. Демографические показатели, а также параметры функции печени или почек не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику силденафила у пациентов с ЛАГ.
У пациентов с ЛАГ после приема силденафила в дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза в сутки его средние равновесные концентрации были на 20 % – 50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Минимальная концентрация силденафила в плазме крови (6*) была в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Полученные данные указывают на снижение клиренса и/или увеличение биодоступности силденафила после приема внутрь у пациентов с ЛАГ по сравнению со здоровыми добровольцами.
Pregnancy and breast-feeding
В опытах на животных препарат не оказывал прямого или непрямого нежелательного действия на течение беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных показали токсическое воздействие по отношению к постнатальному развитию. Поскольку адекватные контролируемые исследования применения силденафила у беременных не проводились, применять препарат Силденафил Кардио во время беременности можно только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли силденафил в грудное молоко. При необходимости применения препарата Силденафил Кардио в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Доклинические исследования не показали отрицательного влияния силденафила на фертильность.
Conditions of supply of pharmacies
Prescription.
side effects
Побочные явления распределены по системе классификации MedDRA по системам органов и частоте: очень частые (> 1/10), частые (> 1/100, 1/1000,
Инфекции и инвазии:
Частые: воспаление подкожной клетчатки, грипп, неуточненный синусит.
Со стороны системы крови и лимфатической системы:
Частые: неуточненная анемия.
Метаболизм и питание:
Частые: задержка жидкости (отеки).
Mental disorders:
Частые: бессонница, тревога.
On the part of the central nervous system:
Очень частые: головная боль.
Частые: тремор, парестезия, неуточненное ощущение жжения, гипоэстезия.
Частота неизвестна: мигрень.
From a sight organ:
Частые: кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, неуточненные нарушения зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, воспаление глаз, покраснение глаз.
Редкие: снижение остроты зрения, диплопия, нарушение чувствительности глаза. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Частые: вертиго.
Частота неизвестна: внезапная глухота.
Сосудистые нарушения:
Очень частые: гиперемия (покраснение кожи лица).
Частота неизвестна: снижение АД.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:
Частые: неуточненный бронхит, носовое кровотечение, неуточненный ринит, кашель, заложенность носа.
On the part of the gastrointestinal tract:
Очень частые: диарея, диспепсия.
Частые: неуточненный гастрит, неуточненный гастроэнтерит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта.
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Частые: алопеция, эритема, повышенное потоотделение в ночное время суток. Частота неизвестна: кожная сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:
Очень частые: боль в конечностях.
Частые: миалгия, боль в спине.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы:
Частые: гинекомастия, гемоспермия.
Частота неизвестна: приапизм, длительная эрекция.
General disorders and reactions at the injection site:
Частые: лихорадка.
Общая частота прекращения лечения силденафилом в рекомендуемой дозе 20 мг 3 раза в сутки была низкой и не отличалась от таковой в группе плацебо (2,9 %).
В плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект адъювантной терапии силденафилом как дополнения к внутривенному введению эпопросте- нола. 134 пациента с ЛАГ получали силденафил в суточных дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза в сутки и эпопростенол, и 131 пациент получал плацебо и эпо- простенол. Продолжительность лечения составила 16 недель. Общая частота прекращения терапии из-за неблагоприятных событий в группе силденафил/ эпопростенол составляла 5,2 % по сравнению с 10,7 % в группе плацебо/ эпопростенол.
special instructions
Во избежание осложнений применять строго по назначению врача! Эффективность и безопасность применения препарата Силденафил Кардио у пациентов с тяжелой легочной гипертензией (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента на фоне терапии препаратом Силденафил Кардио следует рассмотреть возможность перехода на терапию, применяемую для лечения данной стадии легочной гипертензии (например, эпопростенолом) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При совместном применении препарата Силденафил Кардио с бозентаном или другими индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы. Соотношение польза/риск препарата Силденафил Кардио у пациентов с легочной гипертензией I функционального класса не установлено. Исследова