Plagril and caps. with modif.vysv. 75mg + 75mg 30 pc

Description

Composition
Active substance:
clopidogrel hydrogen sulfate (Form-1) 97.857 mg (converted to 75 mg of clopidogrel) [in the tablet, film-coated, 312 mg *], acetylsalicylic acid 75 mg [in the tablet, enteric-coated, 122 mg **].
* – Each tablet of clopidogrel coated with a film coating contains: active substance: clopidogrel hydrogen sulfate (Form-1) 97.857 mg (converted to 75 mg of clopidogrel); ** – Each tablet of acetylsalicylic acid coated with an enteric membrane, contains: active substance: 75 mg of acetylsalicylic acid;
Excipients:
Microcrystalline Cellulose 140.643 mg mannitol 45 mg Croscarmellose sodium 12 mg Hydrogenated castor oil 4.5 mg; film coating: Opadry Pink [hypromellose 6 cP 62.50% titanium dioxide (E171) 30,60%, 6,25% macrogol 400, iron oxide red dye (E172) 0.65%] 12 mg.
Lactose monohydrate 25.9 mg, 7.5 mg pregelatinized starch, anhydrous citric acid 0.1 mg colloidal silica 0.5 mg, 1 mg stearic acid; auxiliaries (film coating): Hypromellose 6 cps 2,2 mg propylene glycol 0.22 mg talc 0.22 mg titanium dioxide 0.11 mg; adjuvants (enteric coat): methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer [1: 1] (methacrylic acid copolymer (type C)) 7.5 mg Macrogol 4000 0.6 mg, 1.15 mg talc.
hard gelatin capsules Composition № 0: Gelatin 82.31%, 14.50% water, 0.08% sodium lauryl sulfate, 0.80% methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate 0.20%.
Composition of black ink for inscribing the lid and a capsule body: ethanol 30-34%, 3-6% isopropanol, butanol 3-5%, 20-24% shellac, propilonglikol 0.5-2.0% iron oxide black dye (E172) 20-24% purified water qs
Description:
Hard gelatin capsules № 0 white color with black markings «DR. REDDY’S »on a lid of the capsule and« Plagril A »in the capsule casing.
The contents of the capsule:
– kapsulovidnaya, biconvex tablet with a chamfer covered with a film cover from pink to light pink color; the presence of inclusions is allowed;
– round, biconvex tablets, film-coated white or almost white.
Product form:
The modified-release capsules, 75 mg + 75 mg.
10 capsules in blister (PVC / AL / PA) foil / aluminum foil.
3 blisters together with instructions for use in a cardboard pack.
Contraindications
Hypersensitivity to any of the active drug or excipients.
Severe hepatic insufficiency (more than 9 points on a scale Child-Pugh).
Severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL / min) because of the content in the acetylsalicylic acid formulation.
Acute bleeding, e.g., hemorrhage from peptic ulcer or intracranial hemorrhage.
Asthma induced by intake of salicylates and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs); combination of asthma, rhinitis and recurrent nasal polyposis and paranasal sinuses due to the content in the acetylsalicylic acid formulation.
Mastocytosis, wherein the application of ASA can cause severe hypersensitivity reactions including shock development, with hyperaemia of the skin, reduction of blood pressure, tachycardia and vomiting (due to the content in the acetylsalicylic acid formulation).
Rare hereditary conditions: galactose intolerance, lactase deficiency or malabsorption syndrome glucose-galactose of lactose content in the product.
Pregnancy and lactation (cm. “Pregnancy and lactation” section).
Children under 18 years of age (safety and efficacy have not been established).
Carefully
At moderate hepatic impairment (7-9 points on the Child-Pugh), where possible predisposition to bleeding (limited clinical experience).
In renal insufficiency, mild and moderate severity (CC 60-30 ml / min) (limited clinical experience).
For injuries, surgical procedures, including invasive cardiac procedures or surgery (see. Section “Special Instructions”).
In diseases in which there is a predisposition to bleeding, particularly gastrointestinal (gastric ulcer and duodenal ulcer or gastrointestinal bleeding, a history of the symptoms disorders of the upper gastrointestinal tract) or intraocular.
At the recently adjourned transient ischemic attack or ischemic stroke (see. “Special Instructions” section).
With simultaneous use of NSAIDs, including selective cyclooxygenase-2 (COX-2) (see. See “The interaction with other drugs”).
With the simultaneous use of warfarin, heparin, inhibitors of glycoprotein IIb / IIIa, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and thrombolytic drugs (see. The sections “Interaction with other medications,” and “special instructions”).
In bronchial asthma and allergy history (increased risk of developing allergic reactions to ACK).
Gout, hyperuricemia (ACK, including in low doses, increases the concentration of uric acid in the blood).
Patients with genetically determined reduction isoenzyme activity CYP2C19 (such patients with clopidogrel at recommended doses produced minimal amount of its active metabolite and have been less pronounced antiplatelet effect of the drug, in addition, in the case of acute coronary syndrome or percutaneous coronary intervention they bolshaya frequency may occur after myocardial infarction, cardiovascular disease compared with patients with normal activity izofermen and CYP2C19).
In patients with a deficiency of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency (due to the risk of hemolysis) (see. Forums “Side effects”, “Special Instructions”).
With simultaneous use of methotrexate at a dose less than 20 mg per week (see. See “The interaction with other drugs”).
When specifying a history of allergic reactions to thienopyridines (e.g., ticlopidine, prasugrel) the possibility of cross-allergies.
Dosage
75 mg + 75 mg
Indications
A combined preparation Plagril® indicated for use in patients who are already receiving both clopidogrel and acetylsalicylic acid (see. The section “Method of administration and dose”)
Prevention of atherothrombotic complications
In adult patients with acute coronary syndrome: – without raising the ST segment (unstable angina or myocardial infarction without tooth Q), including patients who underwent stenting for percutaneous coronary intervention; – segment elevation ST (acute myocardial infarction) with drug treatment and the possibility of thrombolysis.
Prevention of atherothrombotic and thromboembolic events, including stroke, atrial fibrillation (atrial fibrillation)
In adult patients with atrial fibrillation (atrial fibrillation), which have at least one risk factor for vascular events can not take oral anticoagulants and have a low risk of bleeding.
Interaction with other drugs
thrombolytic agents
Safety of combined use of clopidogrel, fibrinspetsificheskih nefibrinspetsificheskih or thrombolytic agents and heparin was analyzed in patients with acute myocardial infarction. The incidence of clinically relevant bleeding was similar to that observed in the case of joint use of thrombolytic agents and heparin with ASA. Due to lack of clinical data on the joint use drug Plagril® A and thrombolytic agents should be taken when assigning them simultaneously (see. The section “Special instructions”).
Inhibitors of glycoprotein IIb / IIIa
Among inhibitors of glycoprotein IIb / IIIa and drug Plagril® A possible pharmacodynamic interactions that require caution in their simultaneous use in patients who have an increased risk of bleeding (with injuries and surgical interventions or other pathological conditions) (see. “Special instructions” section) .
heparin
According to a clinical study conducted in healthy volunteers, while taking clopidogrel did not need to change the dose of heparin and did not change its anticoagulant effect. The simultaneous use of heparin did not alter the inhibitory effect of clopidogrel on platelet aggregation. Between preparation and heparin Plagril® A possible pharmacodynamic interactions that may increase the risk of bleeding and needs care in their combined use (see. “Special instructions” section).
indirect anticoagulants
Simultaneous administration of clopidogrel and oral anticoagulants may increase the intensity of bleeding, and therefore the use of this combination is not recommended. Clopidogrel 75 mg did not influence the pharmacokinetics of warfarin, and does not change the value of international normalized ratio (INR) in patients receiving long-term warfarin. Nevertheless, concomitant use of warfarin with clopidogrel may increase the risk of bleeding due to the independent effect of these drugs on hemostasis.
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) In a clinical study conducted in healthy volunteers, the combined use of clopidogrel and naproxen increased hidden blood loss through the gastrointestinal tract. Therefore, the use of NSAIDs, including COX-2, in combination with a preparation of inhibitors Plagril® A is not recommended (see. “Special instructions” section). The experimental data support that ibuprofen (at a single dose of 400 mg in a time period between 8 hours before and 30 min after the direct reception ASA dose 81 mg in the form of immediate release) can inhibit the effect of low doses of ASA on platelet aggregation. However, the irregular reception ibuprofen has no any clinically significant effects on the antiplatelet effect of ASA.
Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI)
Since SSRIs disrupt platelet activation and increase the risk of bleeding, the simultaneous use of SSRIs with clopidogrel should be used with caution.
Another combination therapy with clopidogrel
Strong and moderate CYP2C9 isozyme inhibitors
Since Clopidogrel is metabolized to its active metabolite partly via CYP2C19 isozyme is expected that the use of drugs which inhibit the activity of this isoenzyme may lead to a decrease in concentration of the active metabolite of clopidogrel. The clinical significance of this interaction is unknown. As a precaution to avoid the simultaneous application of clopidogrel and strong or moderate CYP2C9 isozyme inhibitors. Strong and moderate CYP2C9 izofemermenta inhibitors are omeprazole, esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, varikonazol, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine, chloramphenicol. The simultaneous use of clopidogrel with proton pump inhibitors, which are strong or moderate CYP2C19 isozyme inhibitors (e.g., omeprazole, esomeprazole) are not recommended. If the patient still requires the use of proton pump inhibitors simultaneously with reception Plagril® Drug A, it is necessary to use proton pump inhibitor with a minor influence on the activity of the isozyme CYP2C19, such as pantoprazole or lansoprazole.
Several clinical studies have been conducted with clopidogrel and other simultaneously applicable medicaments in order to study the possible pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions, which showed that: – when clopidogrel together with atenolol, nifedipine or both of these drugs taken simultaneously, clinically significant pharmacodynamic interaction It was not observed; – simultaneous administration of phenobarbital, cimetidine and estrogens had no significant effect on the pharmacodynamics of clopidogrel; – pharmacokinetic parameters of digoxin and theophylline have not changed in their joint application with clopidogrel; – antacid drugs did not reduce the absorption of clopidogrel; – phenytoin and tolbutamide can be safety applied simultaneously with clopidogrel (research CAPRIE), despite the fact that the data obtained in studies with human liver microsomes, suggest that carboxylic metabolite of clopidogrel can inhibit isozyme CYP2C9, which may lead to increase in plasma concentrations of certain drugs, e.g., phenytoin, tolbutamide and several NSAIDs are metabolized via isoenzyme CYP2C9.
Another combination therapy with ASA
Reported interaction ACK with the following drugs: – uricosuric drugs (drugs that promote the excretion of uric acid: benzbromarone, probenecid, sulfinpyrazone)
ASA may inhibit their uricosuric effect due to competition with uric acid excretion level. – Methotrexate
Methotrexate received at doses exceeding 20 mg / week should be used with caution in combination with a preparation Plagril® A, since ACK as a part of the drug may reduce renal clearance of methotrexate, which in turn may increase its myelotoxic effect (see. The section “C. caution “).
– Metamizole
Metamizole, while the use of ASA can reduce the influence of ASA on platelet aggregation. Therefore, this combination should be used with caution in patients taking low-dose ASA for the cardioprotective effects. – Acetazolamide
We recommend caution with concomitant use of salicylates and acetazolamide because of higher risk of metabolic acidosis. – Inhibitors of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, acetazolamide, anticonvulsants (phenytoin and valproic acid) ,, beta-blockers, diuretics, and hypoglycemic agents for oral administration
Possible interaction of these drugs with ASA used in high (anti-inflammatory) doses. – Ethanol
With the simultaneous use of ASA increases the risk of bleeding in chronic use of large amounts of ethanol (alcohol) (see. Section “Special Instructions”).
Other interactions with clopidogrel and ASA: ACE inhibitors, diuretics, beta-blockers, blockers “slow” calcium channels, hypolipidemic drugs, vasodilators, hypoglycemic agents (including insulin), antiepileptic drugs, hormone replacement therapy and receptor blockers glycoprotein GPIIb / IIIa
In clinical studies on the use of clopidogrel in combination with ASA in maintenance doses
Overdose
Symptoms and treatment of clopidogrel overdose
Overdose clopidogrel can lead to increased bleeding time and subsequent complications in the form of bleeding. If bleeding appears appropriate treatment was required. An antidote to clopidogrel is not installed. If you need a quick correction to lengthen bleeding time, it is recommended that a platelet transfusions.
Symptoms and Treatment of overdoses of acetylsalicylic acid
Moderate degree of overdose: dizziness, ringing in the ears, headaches, confusion, and symptoms of the gastrointestinal tract (nausea, vomiting and pain in the stomach area).
In identifying the symptoms of severe intoxication arise severe violations of the acid-base status. Originally appearing hyperventilation leads to respiratory alkalosis. Then developed respiratory acidosis as a result of the inhibitory effect of respiratory alkalosis on the respiratory center. Also, due to the presence of salicylates in the blood develops metabolic acidosis. In addition, the following symptoms occur: hyperthermia and sweating, leading to dehydration, restlessness, convulsions, hallucinations and hypoglycaemia. Inhibition of the nervous system can lead to coma, and respiratory arrest collapse. The lethal dose of acetylsalicylic acid 25-30 of plasma salicylate concentration over 300 mg / l (1.67 mmol / l) confirms the presence of intoxication. In acute and chronic overdose ACK may develop non-cardiogenic pulmonary edema (see. The section “Side effect”). In identifying the symptoms of severe overdose requiring hospitalization. In moderate intoxication can try to artificially induce vomiting, in case of failure, it is recommended gastric lavage. After that you should take into (if the patient can swallow) or otherwise introduce into the stomach through a tube of activated charcoal (adsorbent) and a saline laxative.
С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано внутривенно-капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3-х часов под контролем рН мочи и кислотно-основного состояния. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости проводится симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.
pharmachologic effect
Pharmacological group:
Антиагрегантное средство.
Pharmacodynamics:
clopidogrel
Клопидогрел (точнее, его активный метаболит) необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфатом. Из-за необратимости связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни, а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
Ацетилсалициловая кислота (АСК)
АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), вследствие этого уменьшается образование тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.
АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов.
Оба активных вещества способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.
Pharmacokinetics:
Suction
clopidogrel
При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается в кишечнике. Средние максимальные концентрации неизмененного клопидогрела в плазме крови (около 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после его однократного приема.
По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50%.
Acetylsalicylic acid
После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, максимальные концентрации которой в плазме крови достигаются через час после приема АСК внутрь. Благодаря быстрому гидролизу через 1,5-3 часа после приема внутрь АСК в плазме крови практически не определяется.
Distribution
clopidogrel
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94% соответственно) и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.
Acetylsalicylic acid
АСК слабо связывается с белками в плазме крови и имеет небольшой объем распределения (10 л). Её метаболит, салициловая кислота, хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (
Metabolism
clopidogrel
Клопидогрел быстро метаболизируется в печени.  In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям: первый путь метаболизма осуществляется с помощью эстераз, что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита-производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов); второй путь осуществляется с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома P450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела – тиольного производного клопидогрела.  In vitroэтот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4 и CYP2В6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.
После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг максимальная концентрация (Cmax) активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4-х дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его Cmax достигается приблизительно через 30-60 минут после приема клопидогрела.
Acetylsalicylic acid
АСК при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения, составляющим 0,3 – 0,4 часа для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота главным образом подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.
breeding
clopidogrel
В течение 120 часов после приёма внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности – через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет примерно 6 часов. После однократного и курсового приема клопидогрела период полувыведения основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов.
Acetylsalicylic acid
Период полувыведения салициловой кислоты из плазмы крови около 2 часов. Метаболизм салицилата является насыщаемым, и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз АСК (10-20 г), плазменный период полувыведения может увеличиваться до 20 часов. При высоких дозах АСК элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (то есть скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с периодом полувыведения, составляющим 6 часов или более.
Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рН более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с
Pregnancy and breast-feeding
Pregnancy
В качестве меры предосторожности препарат Плагрил® А не следует применять в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечение клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе АСК препарат противопоказан в третьем триместре беременности.
Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролированных клинических исследований у беременных не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг в сутки, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными.
Breastfeeding
Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Плагрил® А следует прекратить, так как установлено, что ацетилсалициловая кислота проникает в грудное молоко, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в молоко лактирующих крыс. Проникает или нет клопидогрел в грудное молоко неизвестно.
Conditions of supply of pharmacies
On prescription.
side effects
Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более, чем у 44000 пациентов, в том числе более, чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.
Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, клопидогрела в монотерапии и ацетилсалициловой кислоты в монотерапии.
Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто > 10 %; часто > 1 % и 0,1 % и 0,01 % и
Условные обозначения: 1-НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты; 2-НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела; 3-НЭ, которые наблюдались при применении ацетилсалициловой кислоты.
Геморрагические нежелательные явления (пурпура/кровоподтеки; носовые кровотечения; гематурия; кровоизлияния в ткани кожи, в кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов [гемартрозы], в конъюнктиву, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты); кровотечения из желудочно-кишечного тракта, забрюшинные кровоизлияния и др. )
Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения.
Часто: большие кровотечения1 [угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4-х и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)]1; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была «очень часто»)1, кровотечения в месте пункции сосудов1,2; кровоподтеки2; гематомы2. Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота зависела от дозы ацетилсалициловой кислоты ( 200 мг -4,9 %), так же, как и их частота при применении одной АСК ( 200 мг-4,0 %). У пациентов, прекративших лечение более, чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4 % при приеме клопидогрела + ацетилсалициловой кислоты против 5,3 % при приеме одной ацетилсалициловой кислоты). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + ацетилсалициловая кислота) и 6,3% (одна ацетилсалициловая кислота).
Нечасто: кровотечения с летальным исходом1; угрожающие жизни кровотечения [кровотечения со снижением гемоглобина крови более, чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие хирургического вмешательства1; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов]1; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные)2.
Редко: внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1, забрюшинные кровоизлияния1.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): серьезные случаи кровотечений2, главным образом, кровоизлияний в ткани кожи2, в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2; внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из желудочно-кишечного тракта и забрюшинные кровоизлияния)2. Blood disorders and lymphatic system
Нечасто: уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови
special instructions
Кровотечения и нарушения со стороны крови
В связи с риском развития кровотечения и нарушений со стороны крови (см. раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
В связи с наличием в составе препарата Плагрил® А двух антиагрегантных средств его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих НПВП (в том числе ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и тромболитические средства. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства. Одновременное применение препарата Плагрил® А с непрямыми антикоагулянтами не рекомендуется, так как это может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), поэтому за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией или другими показаниями к назначению антикоагулянтов непрямого действия) совместное применение препарата Плагрил® А и варфарина не рекомендуется.
Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство и при этом нет необходимости в достижении антитромботического эффекта, то за 7 дней до операции Плагрил® А следует отменить. Плагрил® А увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений, особенно кровотечений из желудочно-кишечного тракта и внутриглазных кровоизлияний. Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме препарата Плагрил® А для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае развития у них любых необычных по локализации и продолжительности кровотечений следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем, как приступить к приёму любого нового лекарственного препарата, пациенты должны информировать врача (в том числе стоматолога) о лечении препаратом
Плагрил® А.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
Очень редко после применения клопидогрела отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и л