Ksarelto Tab n / a film about 2.5 mg 56 pcs

Description

Composition
Active substance:
1 tablet contains: 2.5 mg of micronised rivaroxaban ,.
Excipients:
Microcrystalline Cellulose – 40.00 mg, croscarmellose sodium – 3.00 mg hypromellose 5sR -3.00 mg lactose monohydrate – 35.70 mg magnesium stearate – 0.60 mg Sodium lauryl sulfate – 0.20 mg; sheath: iron oxide yellow dye – 0.015 mg Hypromellose 15sR – 1.500 mg macrogol 3350 – 0.500 mg of titanium dioxide – 0.485 mg.
Description:
Round biconvex tablets, film-coated, light-yellow color. On one side of the triangle by extrusion coated with dosage designation “2.5” on the other side of the Bayer logo in the form of a cross. The cross-sectional core of white color.
Product form:
Film-coated tablets of 2.5 mg.
At 14 or 10 tablets in blisters of Al / Al or PP / PVC-PVDC. 1, 2, 4, 7, 12, 14 of the blisters 14 or 10 tablets 10 tablets blisters together with instructions for use in a cardboard box.
Contraindications
Hypersensitivity to rivaroxaban or any auxiliary substance, a part of the formulation; clinically significant active bleeding (e.g., intracranial hemorrhage, gastrointestinal bleeding); liver diseases occurring with coagulopathy leading to clinically significant bleeding risk, including cirrhosis and liver dysfunction class B and C on the Child-Pugh classification; pregnancy and lactation; childhood and adolescence to 18 years (effectiveness and safety for patients in this age group have not been established); severe degree of renal dysfunction (ClCr
CAREFULLY.
In the treatment of patients with increased risk of bleeding (including those with congenital or acquired tendency to bleeding, uncontrolled severe arterial hypertension, gastric ulcer and 12 duodenal ulcer in the acute stage, recent acute gastric ulcer and 12 duodenal ulcer, vascular retinopathy, recently migrated intracranial or intracerebral hemorrhage, the presence of known anomalies spinal or cerebral vessels, after recent surgery on the brain, spinal cord or Ch Zech, if bronchiectasis or pulmonary hemorrhage history). When treating patients with an average degree of renal dysfunction (ClCr 30-49 ml / min) receiving both drugs that increase the concentration in plasma rivaroxaban. In the treatment of patients with severe renal impairment (ClCr 15-29 ml / min).
Patients receiving both drugs affecting hemostasis, e.g., non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), antiplatelet agents, other anti-thrombotic agents or selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) and a selective serotonin reuptake inhibitor and a norepinephrine (SNRIs).
Rivaroxaban is not recommended for use in patients receiving systemic treatment with azole antifungals groups (e.g., ketoconazole, itraconazole, and voriconazole, posaconazole), or HIV protease inhibitors (e.g., ritonavir). Patients with severe renal impairment (ClCr 30-15 ml / min) or an increased risk of bleeding and patients receiving concomitant systemic treatment with azole antifungals group or inhibitors of HIV protease after treatment must be monitored closely for prompt detection of complications in the form of bleeding.
Dosage
2.5 mg
Indications
Prevention of stroke, myocardial infarction and death from cardiovascular causes, as well as the prevention of acute limb ischemia and overall mortality in patients with coronary heart disease (CHD) or peripheral arterial disease (PAD) in a combination therapy with acetylsalicylic acid.
Interaction with other drugs
pharmacokinetic interactions
Rivaroxaban is mainly excreted via mediated by cytochrome P450 (CYP 3A4, CYP 2J2) hepatic metabolism and renal excretion of unchanged drug involving P-glycoprotein (P-gp) / transport protein system Bcrp (breast cancer resistance protein).
Inhibition of CYP.
Rivaroxaban does not inhibit CYP 3A4 or any other major isoforms CYP.
Induction of CYP.
Rivaroxaban does not induce CYP 3A4 or any other major isoforms of CYP.
Effect on rivaroxaban.
Simultaneous application rivaroxaban with potent inhibitors of CYP 3A4 and P-gp may result in reduced hepatic and renal clearance, thereby significantly increase the systemic exposure. Simultaneous application rivaroxaban with azole antifungal drug ketoconazole (400 mg once daily), a potent inhibitor of CYP 3A4 and P-gp, leading to an increase in the average equilibrium AUC 2.6 fold increase in the mean Cmax rivaroxaban 1.7 times, with considerable increased pharmacodynamic effects of the drug.
Simultaneous application rivaroxaban HIV protease inhibitor ritonavir (600 mg, 2 times a day), a potent inhibitor of CYP 3A4 and P-gp, leading to an increase in the mean AUC 2.5 fold increase in the mean Cmax rivaroxaban 1.6 times, with a significant increase pharmacodynamic effects of the drug.
Therefore, rivaroxaban is not recommended in patients receiving concomitant systemic treatment with azole antifungals, or HIV protease inhibitors (see. Forums ”
Caution “,” Important information “).
Other active substances that suppress at least one of rivaroxaban elimination pathways mediated or CYP 3A4, or P-gp, probably to a lesser extent will increase the concentration in plasma rivaroxaban.
Clarithromycin (500 mg, 2 times daily), which is considered a potent CYP 3A4 inhibitor and a moderate inhibitor of P-gp, led to an increase in the mean AUC rivaroxaban 1.5 times its mean Cmax increased by 1.4 times. This increase, which is close to the magnitude of the normal variability of the Cmax and AUC, considered to be clinically insignificant.
Erythromycin (500 mg three times a day) which moderately inhibit CYP 3A4 and P-gp, led to an increase in the mean AUC and Cmax rivaroxaban 1.3 times. This increase was within normal values ​​and the variability of Cmax and AUC was considered as clinically insignificant.
In patients with mild renal dysfunction (ClCr 80-50 ml / min) erythromycin (500 mg 3 times a day) caused an increase in AUC values ​​rivaroxaban 1.8 times and 1.6 times in Cmax as compared to patients with normal function kidney, not receiving concomitant therapy. In patients with moderate renal impairment (ClCr 50-30 ml / min) caused an increase erythromycin rivaroxaban AUC values ​​of 2.0 times and 1.6 times in Cmax as compared to patients with normal renal function receiving no concomitant therapy (see . See ”
Carefully “).
Fluconazole (400 mg once daily), which is considered to be a moderate inhibitor of CYP 3A4, led to an increase in the mean AUC rivaroxaban 1.4 times and the average Cmax increased by 1.3 times. This increase was within normal values ​​and the variability of Cmax and AUC was considered as clinically insignificant (see. “Special instructions” section)
Simultaneous application rivaroxaban a potent inducer of CYP 3A4 and P-gp rifampicin resulted in a decrease in AUC rivaroxaban average approximately 50% with a parallel decrease of its pharmacodynamic effects. Simultaneous use of rivaroxaban with other potent inducers of CYP 3A4 (e.g., phenytoin, carbamazepine, phenobarbital or Hypericum perforatum) can also lead to a reduction in the plasma concentration of rivaroxaban.
Strong inducers of CYP3A4 should be used with caution in patients after
ACS receiving drug Ksarelto® 2.5 mg twice a day.
Pharmacodynamic interactions.
After the simultaneous application of enoxaparin (40 mg once daily) with drug
Ksarelto® (10 mg once daily) was observed summation effect due to the overwhelming influence on the activity of factor Xa without any additional effects on coagulation parameters (PT (prothrombin time), APTT (activated partial thromboplastin time). Enoxaparin not affect the pharmacokinetics of rivaroxaban ( see. section “Special instructions”).
Clopidogrel (300 mg loading dose followed by a maintenance dose of 75 mg) did not demonstrate a pharmacokinetic interaction (with the preparation Ksarelto® 15 mg), but a significant increase in bleeding time was reported in a subset of patients that did not correlate with the degree of platelet aggregation number receptor P-selectin or GPIIb / IIIa (see. the “Special instructions”).
After the simultaneous application Ksarelto® drug (15 mg) and 500 mg naproxen clinically significant increase in bleeding time was observed. However, patients can meet with a more pronounced pharmacodynamic response (see. Section “Special instructions”).
Caution should be exercised with simultaneous use of rivaroxaban with dronedarone because of limited clinical data on the joint application.
Due to the increased risk of bleeding should be careful when combined with any other anticoagulants (see. Sections “Contraindications”, ”
Caution “and” Cautions “). Caution should be exercised when used together with the drug Ksarelto®
NSAIDs (including acetylsalicylic acid) and antiplatelet agents, since these agents usually increase the risk of bleeding.
Daylight patients with warfarin (INR = 2.0 to 3.0) to the drug Ksarelto® (20 mg) or Ksarelto® drug (20 mg) to warfarin (INR = 2.0 to 3.0) increased prothrombin time / INR (Neoplastin) than with a simple summation of the effects (separate INR values ​​can be up to 12), while the impact on the APTT, factor Xa inhibition activity and effect on the endogenous thrombin potential (EPT) was additive.
If necessary, study the pharmacodynamic effects of the drug
Ksarelto® during the transition period as necessary tests for which no effect of warfarin, may be used to determine the activity of anti-Factor
Ha, prothrombinase-induced clotting time and HEP-test. Starting from 4th day after discontinuation of warfarin All laboratory parameters (including PT,
APTT, inhibition of factor Xa and EPT) reflect only the drug effect Ksarelto® (see. The section “Method of administration and dose”).
If it is necessary to investigate the pharmacodynamic effects of warfarin during the transition, it is possible to use a value of INR when Ctrough rivaroxaban (24 hours after the first dose rivaroxaban), since at any given time rivaroxaban virtually no effect on this parameter.
Between warfarin and drug Ksarelto® was not registered any pharmacokinetic interactions.
As in the case of other anticoagulants, care must be taken when used in conjunction with drug Ksarelto® selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) and selective serotonin reuptake inhibitors and norepinephrine (SNRIs), since the use of these agents increases the risk of bleeding. Clinical studies have demonstrated numerical improvement of large and small clinically significant bleeding in all treatment groups in the combined use of these drugs.
Food and dairy products.
Ksarelto® The drug can be administered independently from the meal (see. The section “Pharmacological properties”).
There is no interaction.
Pharmacokinetic interaction between rivaroxaban and midazolam (substrate CYP3A4), digoxin (substrate of P-glycoprotein), or atorvastatin (substrate CYP 3A4 and P-gp) are absent.
Simultaneous administration of the proton pump inhibitor omeprazole, ranitidine histamine H2- antagonist receptors antacid aluminum hydroxide / magnesium hydroxide, naproxen, clopidogrel or enoxaparin did not affect the bioavailability and pharmacokinetics of rivaroxaban.
No clinically relevant pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions with concomitant drug reception Ksarelto® and acetylsalicylic acid 500 mg was identified.
Influence on laboratory parameters.
Ksarelto® drug affects the performance of coagulation (PT, APTT,
Hep-test) in connection with its mechanism of action.
Overdose
It was reported rare cases of overdose to 600 mg free of bleeding or other undesirable phenomena. Due to the limited absorption is expected plateau concentration without the formation of further increasing the average plasma concentration of rivaroxaban supraterapevticheskih when using doses of 50 mg or above.
Specific antidote counteracting the pharmacodynamic effects of rivaroxaban does not exist. In the event of an overdose of the drug can be used Ksarelto® activated charcoal to reduce absorption of the drug. Due to the significant binding to plasma proteins is considered that rivaroxaban is not output by hemodialysis.
Treatment of vaginal bleeding.
If the patient receiving rivaroxaban, a complication of hemorrhage following the drug should be postponed or even cancel treatment with this drug if necessary. The half-life of Rivaroxaban is from about 5 to 13 hours. Treatment should be individualized depending on the severity and localization of bleeding. If necessary, use the corresponding symptomatic treatment, such as mechanical compression (e.g., in severe epistaxis), surgical haemostasis using for continuation of bleeding control procedures, infusion therapy and hemodynamic support the use of blood products (packed red blood cells or fresh frozen plasma, depending on the addition, there anemia or coagulopathy) or platelets.
If it is not possible to control the bleeding by using the above procedures can be used for introducing specific procoagulant drugs reverse action, such as prothrombin complex concentrates, activated prothrombin complex concentrate or recombinant factor VIIa (rf VIIa). However, now the experience of using these drugs in patients receiving the drug Ksarelto® very limited.
It is assumed that the Protamine sulfate and vitamin K will not affect the anticoagulant activity of rivaroxaban.
There is limited experience with tranexamic acid and offline experience with aminocaproic acid and aprotinin in patients receiving the drug
Ksarelto®. The scientific rationale for or experience with systemic hemostatic drug desmopressin in patients receiving the drug Ksarelto® missing.
pharmachologic effect
Pharmacological group:
Direct Factor Xa inhibitors.
Pharmacodynamics:
Mechanism of action.
Rivaroxaban – a highly selective direct factor Xa inhibitor, has high oral bioavailability.
Activation of factor X to form factor Xa via the intrinsic and extrinsic pathways of coagulation plays a central role in the coagulation cascade. Factor Xa is a component forming the prothrombinase complex, which action results in the conversion of prothrombin to thrombin. As a result of these reactions lead to the formation of a fibrin clot and platelet activation by thrombin. One molecule of factor Xa catalyzes the formation of more than 1,000 molecules of thrombin that has been called “thrombin explosion.” The reaction rate bound factor Xa in prothrombinase is increased to 300,000 times as compared with that of free factor Xa, which provides a sharp rise in the level of thrombin. Selective factor Xa inhibitors can stop the “thrombin burst”. Thus, rivaroxaban affects the results of some specific or general laboratory studies used to estimate the roll systems.
Pharmacodynamic effects.
In humans, there is a dose-dependent inhibition of Factor Xa activity.
Rivaroxaban exerts a dose-dependent effect on the change prothrombin time, which is closely correlated with the concentration in the blood plasma rivaroxaban (correlation coefficient 0.98), if used for analysis Neoplastin set. The use of other reagents results will vary. Prothrombin time should be measured in seconds, because the INR (international normalized ratio) is calibrated and certified only coumarin derivatives and can be applied to other anticoagulants. Patients who spend most orthopedic surgery 5/95-percentile values ​​for the prothrombin time (Neoplastin) 2-4 hours after administration of the tablet (i.e., at maximum effect) can vary from 13 to 25 seconds.
Also rivaroxaban dose-dependently increases the activated partial thromboplastin time (APTT) and HepTest result; however, these options are not recommended to assess the pharmacodynamic effect of rivaroxaban.
During the period of treatment Ksarelto® monitoring of blood coagulation parameters is required. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Xa.
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.
Pharmacokinetics:
Всасывание и биодоступность.
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки. После приема внутрь ривароксабан всасывается почти полностью и его биодоступность при приеме таблеток 2,5 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация – время») и Сmax при приеме дозы 10 мг. Таблетки препарата Ксарелто® в дозировке 2,5 мг могут приниматься как вместе с пищей, так и натощак (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности Cv% составляет от 30% до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение в 29% и 56% в AUC и Cmax, соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный тракт дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.
Биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.
Distribution.
Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, она составляет приблизительно 92 – 95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний объем распределения, он составляет приблизительно 50 л.
Metabolism and excretion.
При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозы ривароксабана метаболизируется и выводится почками и через кишечник в равных соотношениях.
Оставшаяся 1/3 полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белковпереносчиков
Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.
Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов – у пожилых пациентов.
Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет).
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Масса тела.
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25 %) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет).
Данные по этой возрастной категории отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Межэтнические различия.
Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции печени.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз для пациентов с хроническими заболеваниями печени, главным образом, циррозом. Для пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения.
У пациентов c циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У пациентов c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени.
Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации ЧайлдПью отсутствуют.
Нарушение функции почек.
У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось увеличение площади под кривой концентрация – время ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина КлКр 80 – 50 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина КлКр 50 – 30 мл/мин) или тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина КлКр 30 – 15 мл/мин) наблюдалось соответственно 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC), по сравнению со здоровыми добровольцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», «
Carefully “).
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Xа также удлинялось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно.
Данные о применении препарата Ксарелто® у пациентов с КлКр
Данные о применении препарата Ксарелто® у пациентов с КлКр 30-15 мл/мин ограничены, в связи с чем, следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», «
Carefully “).
В связи с основным заболеванием пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек подвержены повышенному риску кровотечений и тромбозов.
Pregnancy and breast-feeding
Pregnancy.
Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено.
Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.
Грудное вскармливание.
Данные о применении препарата Ксарелто® для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Ксарелто® может применяться только после прекращения грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).
Conditions of supply of pharmacies
Prescription.
side effects
Учитывая механизм действия, применение препарата Ксарелто® может быть связано с повышением риска скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения может увеличиваться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.
Признаки, симптомы и тяжесть (включая возможный летальный исход) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии)
Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие, как боль в грудной клетке или стенокардия.
Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения.
Также часто отмечаются анемия (включая соответствующие лабораторные показатели), головокружение, головная боль, кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву), снижение артериального давления, гематома, носовое кровотечение, кровохарканье, кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта и в животе, диспепсия, тошнота, запор(А), диарея, рвота(А), кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния, боль в конечностях(А), кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию(В)), нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина крови, повышение концентрации мочевины крови)(А), лихорадка(А), периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению), повышение активности печеночных трансаминаз, кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), ушиб.
(А) наблюдались преимущественно после больших ортопедических операций на нижних конечностях; (B) наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте.
special instructions
Применение сопутствующих препаратов.
Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP 3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений (см. раздел “Взаимодействие с другими лекарственными препаратами”).
Однако, азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел “Взаимодействие с другими лекарственными препаратами”).
Нарушение функции почек.
Ривароксабан следует с осторожностью использовать у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 50-30 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. раздел “Взаимодействие с другими лекарственными препаратами”).
У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр
КлКр 30-15 мл/мин.
Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр
За пациентами с тяжелым нарушением функции почек (КлКр 30-15 мл/мин) или повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧпротеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина.
Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе.
Прием препарата Ксарелто® в дозе 2,5 мг два раза в день противопоказан у пациентов с
ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, но полученные ограниченные данные демонстрируют отсутствие клинической выгоды от лечения ривароксабаном у таких пациентов.
Риск кровотечения.
Препарат Ксарелто®, как и другие противотромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечений, таких как: -врожденные или приобретенные нарушения свертывания; -неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; -активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием; -недавно перенесенная острая язва в желудочно-кишечном тракте; -сосудистая ретинопатия; -недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние; -интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии. – недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция; – бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе.
Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Пациенты после ОКС, получающие препарат Ксарелто® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат