Kombogliz prolong Tab n / a film about modif.vysvobozhdeniem 1000mg + 5mg 28 pc

Description

Composition
Active substance:
Metformin hydrochloride 1000 mg + 5 mg saxagliptin
tablet Kernel: metformin hydrochloride in a mixture with 0.5% magnesium stearate mg 1005.0 (1000.0 mg metformin hydrochloride + 5.0 mg of magnesium stearate), carmellose sodium 50.0 mg, 393.0 mg Hypromellose 2208, magnesium stearate 2.0 mg; first coat layer coating (protective): Opadry II White (% m / m) 130.5 mg [polyvinyl alcohol, partially hydrolyzed 40.00%, 25.00% titanium dioxide, Macrogol 3350 20.20% 14.80% talc ], 1 M hydrochloric acid solution to pH 2,0 ± 0,3 *; a second shell coating layer (active): 5.0 mg of saxagliptin, Opadry II White 20.0 mg, 1 M hydrochloric acid solution to pH 2,0 ± 0,3 *; Film shell (third shell coating layer (color)): pink Opadry II (% m / m) 48.0 mg [polyvinyl alcohol, partially hydrolyzed 40.00%, 24.25% titanium dioxide, Macrogol 3350 20.20% talc 14.80%, iron oxide red dye 0.75%], 1 M hydrochloric acid solution to pH 2,0 ± 0,3 *; Ink inscription: Opakod blue ink ** (% m / m) 0.03 mg [indigo carmine aluminum lake 16,00%, ~ 45% shellac (20% esterified) in 55.40% ethanol, butanol 15,00% , propylene glycol 10,50%, 3,00% isopropanol, 28% ammonium hydroxide solution was 0.10%]. * If necessary to adjust the pH can be used with 1 M sodium hydroxide solution. ** If necessary, isopropanol alcohol was added to the ink during the process of inscription. Trace amounts of indigo carmine aluminum varnish and shellac are on tablets with inscriptions applied. The solvents included in the ink are removed in the production process during drying.
Description:
Kapsulovidnye biconvex tablets covered with a foil cover of pink color, with the words “5/1000” on one side and “4223” on the other side you applied blue ink.
Product form:
7 tablets in a blister of aluminum foil; 4 or 8 blisters with instructions for use in a cardboard box with a first opening control.
Contraindications
Individual hypersensitivity to any component of the formulation;
Severe hypersensitivity reactions (anaphylaxis or angioedema), inhibitors of DPP-4;
Type 1 diabetes (application not studied);
Congenital galactose intolerance, lactase deficiency and glucose-galactose malabsorption;
Pregnancy, lactation;
Age 18 years (Safety and efficacy have not been studied);
Renal impairment (serum creatinine> 1.5 mg / dL [male],> 1.4 mg / dL [female] or decreased creatinine clearance), including those caused by acute circulatory failure (shock), acute myocardial infarction and septicemia;
Acute diseases in which there is a risk of renal dysfunction: dehydration (if vomiting, diarrhea), fever, severe infections, the state of hypoxia (shock, sepsis, kidney infection, broncho-pulmonary disease);
Acute or chronic metabolic acidosis, including diabetic ketoacidosis, coma with or without coma;
Symptomatic manifestations of acute and chronic diseases which may lead to the development of tissue hypoxia (respiratory failure, heart failure, acute myocardial infarction);
Severe trauma and surgery (when carrying insulin shown);
Impaired liver function;
Chronic alcoholism and acute intoxication with ethanol;
Lactic acidosis (including history);
Period of at least 48 hours before and 48 hours after the radioisotope or radiological examinations with the introduction of iodinated contrast agents;
Compliance with a hypocaloric diet (
CAREFULLY
Individuals over the age of 60 years, performing heavy physical work (increased risk of developing lactic acidosis); in patients with a history of pancreatitis (an association between the drug and an increased risk of pancreatitis has not been established); in patients with heart failure in history; in patients with renal insufficiency, moderate and severe in history.
Dosage
1 r + 5 mg
Indications
Type 2 diabetes is combined with diet and exercise to improve glycemic control as: monotherapy; adding to insulin therapy preparations, sulfonylurea derivatives.
Interaction with other drugs
saxagliptin
Metabolism saxagliptin predominantly mediated system isozymes of cytochrome P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). In in vitro studies have shown that saxagliptin and its major metabolite do not inhibit isozymes CYP1A2, 2A6, 2B6, 2S8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4 isoenzymes and does not induce CYP1A2, 2B6, 2C9, and 3A4. Therefore it is not expected to influence saxagliptin metabolic clearance of drugs which are involved in metabolism of these isoenzymes, with their combined use. Saxagliptin is not a significant inhibitor or inducer of P-gp.
metformin
Certain drugs increase hyperglycemia (and other thiazide diuretics, steroids, phenothiazines, iodine formulations of thyroid hormones, estrogen, oral contraceptives, phenytoin, nicotinic acid, sympathomimetics blockers “slow” calcium channels, and isoniazid). The appointment or termination of such drugs in patients taking Kombogliz Prolong®, should be carefully monitored blood glucose concentrations. Degree of metformin binding to plasma proteins is low, however it is unlikely that it will interact with the drugs largely bound to plasma proteins, such as salicylates, sulfonamides, chloramphenicol and probenecid (unlike sulfonylurea derivatives, which are largely bound with serum proteins).
Inductors isozymes CYP3A4 / 5
saxagliptin
Rifampicin significantly reduces exposure saxagliptin AUC without changing its active metabolite, 5-hydroxy-saxagliptin. Rifampicin does not affect the inhibition of DPP-4 in plasma within a 24-hour treatment period.
Inhibitors isozymes CYP3A4 / 5
saxagliptin
Diltiazem increases the effect of saxagliptin when used together. Saxagliptin Increased plasma concentrations are expected in the application of amprenavir, aprepitant, erythromycin, fluconazole, fosamprenavir, grapefruit juice and verapamil; however it is not recommended to adjust the dose of saxagliptin.
Ketoconazole significantly increases the concentration in plasma saxagliptin. This significant increase saxagliptin plasma concentrations are expected in the application of other powerful inhibitors isozymes CYP3A4 / 5 (e.g., atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir and telithromycin). When coupled with a potent inhibitor of isozyme CYP3A4 / 5 saxagliptin dose should be lowered to 2.5 mg.
cationic drugs
metformin
Cationic drugs (e.g., amiloride, digoxin, morphine, procainamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamterene, trimethoprim, or vancomycin), which are excreted by the kidneys due to glomerular filtration, theoretically can react with metformin, competing for common transport system of the renal tubules. During studies of drug interactions metformin and cimetidine with single and repeated administration of the drug interaction was observed cimetidine and metformin when administered in healthy volunteers; wherein the observed 60% increase in maximum concentration of metformin in the plasma and whole blood and 40% increase in metformin AUC in plasma and whole blood. In a study with a single dose of the drug does not change the half-life observed. Metformin does not affect the pharmacokinetic parameters of cimetidine. Should be closely monitored for the patient and, if necessary, adjust the dose in patients taking cationic medications that are excreted through a system of proximal tubule.
glibenclamide
metformin
During interaction studies with a single dose of the drug in patients with type 2 diabetes combined use of metformin and glibenclamide did not affect the pharmacokinetics or pharmacodynamics parameters.
furosemide
metformin
In the study of drug interaction with metformin and furosemide single dose of the drug conducted in healthy volunteers revealed their pharmacokinetic interaction. Furosemide increases Cmax metformin plasma and blood at 22%, and AUC in the blood by 15% without a significant change of renal clearance of metformin. When co-administered with metformin Cmax and AUC of furosemide was decreased by 31% and 12%, respectively, and elimination half-life is reduced by 32% without any noticeable change in the renal clearance of furosemide. There are no data on the interaction of metformin and furosemide when co prolonged use.
nifedipine
metformin
The study of the drug interaction of metformin and nifedipine with a single dose of the drug, conducted in healthy volunteers, nifedipine increases Cmax of metformin in plasma by 20% and AUC by 9%, and increases the excretion by the kidneys. Tmax and half-life is not changed. Nifedipine increases the absorption of metformin. Metformin has almost no effect on the pharmacokinetics of nifedipine.
Saxagliptin and metformin
The combined use of single doses of saxagliptin (100 mg) and metformin (1000 mg) has no significant effect on the pharmacokinetics of saxagliptin or metformin in healthy volunteers.
Not conducted specific pharmacokinetic studies of drug interactions with the use of the drug Kombogliz Prolong®, although such studies have been conducted with its individual components: saxagliptin and metformin.
The effect of other drugs on saxagliptin
Glibenclamide: Sharing a single application saxagliptin (10 mg) and glibenclamide (5 mg), isozyme substrate CYP2C9, saxagliptin Cmax increased by 8%, but saxagliptin AUC is not changed.
Pioglitazone: Joint saxagliptin repeated application once per day (10 mg) and pioglitazone (45 mg), isozyme substrate CYP2C8 (strong) and CYP3A4 (weak), does not affect the pharmacokinetic parameters saxagliptin.
Digoxin: Joint saxagliptin repeated application once per day (10 mg) and digoxin (0.25 mg), the substrate of P-glycoprotein does not affect the pharmacokinetic parameters saxagliptin.
Simvastatin: Joint saxagliptin repeated application once per day (10 mg) and simvastatin (40 mg) substrate isozymes CYP3A4 / 5, saxagliptin Cmax increased by 21%, but saxagliptin AUC is not changed.
Diltiazem: Sharing a single application saxagliptin (10 mg), and diltiazem (360 mg long-acting dosage form in an equilibrium state), a moderate inhibitor of isozyme CYP3A4 / 5, saxagliptin Cmax increases to 63%, and AUC – 2.1 times. This is accompanied by a corresponding decrease in Cmax and AUC of the active metabolite by 44% and 36%, respectively.
Ketoconazole: The combined use of a single dose of saxagliptin (100 mg) and ketoconazole (200 mg every 12 hours under the equilibrium state), increases Cmax and AUC saxagliptin 2.4 and 3.7 times, respectively. This is accompanied by a corresponding decrease in Cmax and AUC of the active metabolite by 96% and 90%, respectively.
Rifampicin: The combined use of a single dose of saxagliptin (5 mg) and rifampicin (600 mg once a day in an equilibrium state), reduces the Cmax and AUC saxagliptin by 53% and 76%, respectively, with a corresponding increase in Cmax (39%), but without substantially changes AUC of the active metabolite.
Omeprazole: Joint saxagliptin repeated application in a dose of 10 mg once a day and omeprazole 40mg, CYP2C19 isozyme substrate (strong) and isoenzyme CYP3A4 (weak), CYP2C19 isozyme inhibitor and inducer MRP-3, do not affect the pharmacokinetics of saxagliptin.
Aluminum hydroxide + magnesium hydroxide + simethicone: The combined use of single doses of saxagliptin (10 mg) and the slurry containing aluminum hydroxide (2400 mg), magnesium hydroxide (2400 mg) and Simethicone (240 mg), lowers Cmax saxagliptin by 26%, however, AUC saxagliptin does not change.
Famotidine: Reception saxagliptin single dose (10 mg) over 3 hours after a single dose of famotidine (40 mg), hOCT-1 inhibitor, hOCT-2 and hOCT-3, saxagliptin Cmax increases by 14%, but saxagliptin AUC is not changed.
Overdose
saxagliptin
Chronic administration of the drug in doses exceeding recommended, intoxication symptoms have been described to 80 times.
In the case of an overdose should be used symptomatically. Saxagliptin and its major metabolite excreted by hemodialysis (removal rate 23% dose in 4 hours).
metformin
Cases of overdose of metformin, including accepting a ’50 Approximately 10% of cases develop hypoglycemia, but its causal relationship with metformin has not been established. In 32% of cases of overdose of metformin lactic acidosis observed in patients. Metformin appears during dialysis, the clearance reaches 170 ml / min.
pharmachologic effect
Pharmacological group:
Hypoglycemic agent for oral use (dipeptidyl peptidase 4 inhibitor + biguanide).
Pharmacodynamics:
Mechanism of action
Kombogliz Prolong® combines two antihyperglycemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM): saxagliptin, a dipeptidyl peptidase 4 inhibitor (DPP-4), and metformin, a representative of the biguanide class.
saxagliptin
In response to receiving food from the small intestine into the blood stream releasing hormone-incretins such as the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and gastric inhibitory polypeptide (GIP). These hormones promote the release of insulin from pancreatic beta-cells, depending on the concentration of glucose in the blood, but are inactivated by DPP-4 enzyme in a few minutes. GLP-1 also lowers glucagon secretion in the alpha cells of the pancreas, reducing hepatic glucose production. Patients with type 2 diabetes GLP-1 concentration is lowered, but preserved insulin response to GLP-1. Saxagliptin, as a competitive inhibitor of the DPP-4-inactivation reduces the incretin hormones thereby increasing their concentration in the bloodstream and the resulting decrease in fasting glucose concentration after a meal.
metformin
Metformin is a hypoglycemic drug that improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes, lowering both basal and postprandial glucose concentrations. Metformin decreases hepatic glucose production, decreases the absorption of glucose in the gut and enhances insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake and utilization. Unlike sulfonylureas, metformin does not cause hypoglycemia in patients with type 2 diabetes or healthy subjects (except in special situations. See sections ”
Caution “and” Cautions “) and hyperinsulinemia. During therapy with metformin, insulin secretion remains unchanged while fasting insulin concentrations in response to food intake throughout the day may be lowered.
Clinical efficacy and safety
saxagliptin
In double-blind randomized controlled clinical trial therapy saxagliptin obtained more than 17,000 patients with T2DM.
Cardiovascular outcomes
In SAVOR study (Evaluation of cardiovascular events in patients with diabetes taking saxagliptin) were examined cardiovascular outcomes in 16492 patients with type 2 diabetes (12,959 patients with confirmed cardiovascular disease (CVD), 3533 patients with multiple risk factors for cardiovascular vascular complications) and the values ​​of 6.5%
It was shown that saxagliptin not increase the risk of cardiovascular events (such as death from cardiovascular disease, non-fatal myocardial infarction, non-fatal ischemic stroke) as compared to placebo when added to a standard basic treatment (relative risk [RR] 1.00, 95% confidence interval [CI] 0.89, 1.12).
It was also shown that the addition of saxagliptin to basic therapy does not increase the risk of the combined endpoint that included cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal ischemic stroke, hospitalization for congestive heart failure, unstable angina or coronary revascularization compared with placebo ( OR 1.02; 95% CI 0.94, 1.11). The overall mortality rate was comparable in groups saxagliptin and placebo (RR 1.11; 95% CI 0.96, 1.27).
The study was an increase in the frequency of hospitalization for congestive heart failure in saxagliptin group (3.5%, 289 patients) compared to the placebo group (2.8%, 228 patients) with a nominal statistical significance (i.e., without performing correction for multiple endpoints) (OR 1.27; 95% Cl 1,07, 1,51; P = 0,007). Patients with chronic heart failure or renal insufficiency treated saxagliptin, there was observed higher frequency of primary endpoint and the secondary endpoint overall mortality compared to placebo.
In the group of saxagliptin speaker is HbA1c was significantly more pronounced, and the percentage of patients reaching HbA1c target value was higher than the placebo group. In this intensification of hypoglycemic therapy or the addition of insulin in the group saxagliptin required significantly fewer patients than in the placebo group.
Pharmacokinetics:
saxagliptin
Pharmacokinetics saxagliptin and its active metabolite, 5-hydroxy-saxagliptin, similar in healthy volunteers and patients with type 2 diabetes. Значения максимальной концентрации (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) саксаглиптина и его активного метаболита в плазме пропорционально увеличивались в диапазоне доз от 2,5 мг до 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 нг х ч/мл и 214 нг х ч/мл, а значения Cmax в плазме – 24 нг/мл и 47 нг/мл соответственно. Средняя вариабельность AUC и Cmax саксаглиптина и его активного метаболита была менее 25%.
При повторном применении препарата один раз в сутки в любой дозировке не наблюдается заметной кумуляции саксаглиптина или его активного метаболита. Не наблюдается зависимости клиренса саксаглиптина и его активного метаболита от дозы и времени при применении в течение 14 дней один раз в сутки в дозах от 2,5 мг до 400 мг саксаглиптина.
Метформин Cmax метформина модифицированного высвобождения достигается в среднем за 7 часов. Степень абсорбции метформина из таблеток модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды. В равновесном состоянии AUC и Cmax метформина модифицированного высвобождения увеличивались непропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. После повторного приема метформин модифицированного высвобождения не накапливался в плазме.
Метформин выделяется в неизмененном виде почками и не подвергается метаболизму в печени.
Suction
Саксаглиптин
После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи не оказывал существенного влияния на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на Cmax саксаглиптина, тогда как AUC увеличивалась на 27% по сравнению с приемом натощак. Время достижения Cmax (Tmax) для саксаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 ч при приеме препарата вместе с пищей по сравнению с приемом натощак. Однако, эти изменения не являются клинически значимыми.
metformin
После однократного приема внутрь метформина модифицированного высвобождения Cmax достигается в среднем через 7 часов, в диапазоне от 4 до 8 часов. AUC и Cmax метформина модифицированного высвобождения увеличивались непропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. Максимальные концентрации препарата в плазме крови составляют 0,6, 1,1, 1,4 и 1,8 мкг/мл при приеме доз 500, 1000, 1500 и 2000 мг один раз в сутки, соответственно. Хотя степень абсорбции (измеряемая по AUC) метформина из таблеток метформина модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды, прием пищи не влиял на Cmax и Tmax метформина. Пища с низким и высоким содержанием жиров оказывала одинаковое влияние на параметры фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения.
Distribution
Саксаглиптин
Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.
metformin
Не проводились исследования распределения метформина модифицированного высвобождения, однако кажущийся объем распределения метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина немедленного высвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил 654±358 л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.
Metabolism
Саксаглиптин
Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5) с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.
metformin
Исследования с однократным внутривенным введением препарата здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у людей не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник.
breeding
Саксаглиптин
Саксаглиптин выводится почками и через кишечник. После однократного приема дозы 50 мг меченного 14C-саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% – в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы препарата. Средний почечный клиренс саксаглиптина составил около 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации – примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс был сопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации. Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях.
metformin
Почечный клиренс примерно в 3,5 раза выше клиренса креатинина (КК), что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного препарата выводится почками в течение первых 24 часов, при этом период полувыведения из плазмы равен примерно 6,2 часа. В крови период полувыведения составляет примерно 17,6 часов, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.
Фармакокинетика в особых клинических ситуациях
Почечная недостаточность
Не рекомендуется применять Комбоглиз Пролонг® у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).
Саксаглиптин
У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности значения AUC саксаглиптина и его активного метаболита были на 20% и 70% (соответственно) выше, чем значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Так как такое повышение значения не считается клинически значимым, не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности.
metformin
У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений КК) период полувыведения метформина из плазмы и крови удлиняется и почечный клиренс снижается пропорционально уменьшению КК.
Печеночная недостаточность
Саксаглиптин
У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени не было выявлено клинически значимых изменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекции дозы для таких пациентов не требуется.
metformin
Не проводились фармакокинетические исследования метформина у пациентов с печеночной недостаточностью.
Floor
Саксаглиптин
Коррекция дозы саксаглиптина в зависимости от пола больных не требуется.
metformin
В клинических исследованиях у пациентов с СД2, гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.
elderly patients
Саксаглиптин
У пациентов 65-80 лет не было выявлено клинически значимых различий параметров фармакокинетики саксаглиптина по сравнению с пациентами более молодого возраста (18-40 лет), поэтому коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако, следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
metformin
Ограниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых пожилых добровольцев позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина понижается, период полувыведения увеличивается, а Cmax повышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых молодых добровольцев. По этим данным, изменение в параметрах фармакокинетики метформина с увеличением возраста, в основном, обусловлено изменением функции почек.
Не следует назначать Комбоглиз Пролонг® пациентам старше 80 лет, кроме случаев, когда по результатам измерения КК подтверждена нормальная функция почек.
Children
Саксаглиптин
Не проводились исследования фармакокинетики саксаглиптина у детей.
metformin
Не проводилось исследований фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения у детей.
Раса и этническая принадлежность
Саксаглиптин
Не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина в зависимости от расы больного.
metformin
Не проводились исследования параметров фармакокинетики метформина в зависимости от расы больных.
Pregnancy and breast-feeding
В связи с тем, что применение препарата Комбоглиз Пролонг® в период беременности не изучено, не следует назначать препарат в период беременности.
Неизвестно, проникает ли саксаглиптин или метформин в грудное молоко. Поскольку не исключена возможность проникновения препарата Комбоглиз Пролонг® в грудное молоко, применение препарата в период лактации противопоказано.
Conditions of supply of pharmacies
On prescription.
side effects
Нежелательные реакции в исследованиях контроля гликемии при применении саксаглиптина в монотерапии и при добавлении к другим препаратам
Саксаглиптин
Ниже представлены нежелательные явления, отмеченные в ходе клинических исследований (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у >5% пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, и с большей частотой, чем в группе плацебо, по данным объединенного анализа 24-недельных исследований.
Нежелательные явления: 1. Инфекции верхних дыхательных путей
Саксаглиптин 5 мг N=882 – 68 (7,7)% пациентов
Плацебо N=799 – 61 (7,6)% пациентов 2. Инфекции мочевыводящих путей
Саксаглиптин 5 мг N=882 – 60 (6,8)% пациентов
Плацебо N=799 – 49 (6,1)% пациентов 3. Головная боль
Саксаглиптин 5 мг N=882 – 57 (6,5)% пациентов
Плацебо N=799 – 47 (5,9)% пациентов 5 плацебоконтролируемых исследований, включенных в этот анализ, представляют собой два исследования монотерапии и по одному исследованию комбинированной терапии с добавлением саксаглиптина к метформину, тиазолидиндионам или глибенкламиду.
У пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственным нежелательным явлением, отмеченным с частотой > 5%, и развивавшимся чаще, чем в группе плацебо.
По данным этого же объединенного анализа, нежелательные явления, отмеченные у > 2% пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг или саксаглиптин в дозе 5 мг, и развивавшиеся на > 1% чаще, чем в группе плацебо, включали синусит (2,9% и 2,6% по сравнению с 1,6%, соответственно), боль в животе (2,4% и 1,7% по сравнению с 0,5%), гастроэнтерит (1,9% и 2,3% по сравнению с 0,9%) и рвоту (2,2% и 2,3% по сравнению с 1,3%).
Частота развития переломов составила 1,0 и 0,6 на 100 пациенто-лет, соответственно, при приеме саксаглиптина (объединенный анализ доз 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плацебо. Частота переломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не увеличивалась во времени. Не установлена причинная связь, и доклинические исследования не показали нежелательного влияния саксаглиптина на костную ткань.
В ходе клинической программы наблюдалось развитие тромбоцитопении, соответствующей диагнозу идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Связь развития этого явления с приемом саксаглиптина не известна.
В исследовании саксаглиптина в качестве добавления к препаратам инсулина частота развития нежелательных явлений, включая серьезные и приводившие к отмене препарата, была сопоставима в группах саксаглиптина и плацебо, за исключением случаев подтвержденной гипогликемии.
Нежелательные явления, связанные с совместным приемом саксаглиптина и метформина при лечении пациентов с СД2, ранее не получавших терапии, в исследованиях контроля гликемии
Саксаглиптин
Ниже представлены нежелательные явления, отмеченные (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у > 5% пациентов, участвовавших в дополнительном 24-недельном, с активным контролем исследовании совместного применения саксаглиптина и метформина у пациентов, ранее не получавших терапии.
Нежелательные явления: 1. Головная боль
Саксаглиптин 5 мг + метформин* N=320 – 24 (7,5)% пациентов
Метформин* N=328 – 17 (5,2)% пациентов 2. Назофарингит
Саксаглиптин 5 мг + метформин* N=320 – 22 (6,9) % пациентов
Метформин* N=328 – 13 (4,0) % пациентов * Начальную дозу метформина 500 мг/сутки повышали до максимальной дозировки 2000 мг/сутки.
У пациентов, получавших саксаглиптин дополнительно к терапии метформином или в виде изначальной комбинированной терапии, диарея была единственным желудочно-кишечным нежелательным явлением, которое развилось у > 5% пациентов в любой группе. Частота развития диареи составила 9,9%, 5,8% и 11,2% в группе саксаглиптина 2,5 мг, саксаглиптина 5 мг и плацебо, соответственно, в исследовании добавления саксаглиптина к метформину; частота развития диареи составила 6,9% и 7,3% в группе комбинированной терапии саксаглиптином 5 мг и метформином и группе монотерапии метформином в исследовании изначально комбинированной терапии с метформином.
Гипогликемия
Саксаглиптин
Сведения о гипогликемии как нежелательном явлении были собраны на основе сообщений о гипогликемии; не требовалось сопутствующее измерение концентрации глюкозы. Частота развития гипогликемии при применении саксаглиптина 2,5 мг, саксаглиптина 5 мг и плацебо (все в виде монотерапии) составила 4%, 5,6% и 4,1%, соответственно, и 7,8%, 5,8% и 5%, соответственно, при добавлении метформина. Частота развития гипогликемии составила 3,4% у ранее не получавших лечение пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформином, и 4% у пациентов на монотерапии метформином.
В исследовании саксаглиптина в качестве добавления к препаратам инсулина общая частота развития гипогликемии составила 18,4% в группе саксаглиптина 5 мг и 19,9% в группе плацебо, при этом частота подтвержденных эпизодов гипогликемии, сопровождаемых симптомами, составила 5,3% и 3,3%, соответственно. На фоне инсулинотерапии в комбинации с метформином частота подтвержденных эпизодов гипогликемии, сопровождаемых симптомами, составила 4,8% в группе саксаглиптина и 1,9% в группе плацебо.
В исследовании саксаглиптина в качестве добавления к метформину и производным сульфонилмочевины общая частота развития гипогликемии составила 10,1% у пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, и 6,3% у пациентов, получавших плацебо, частота подтвержденных случаев гипогликемии составила 1,6% и 0%, соответственно.
Реакции гиперчувствительности
Саксаглиптин
В ходе анализа пяти объединенных исследований нежелательные явления, связанные с гиперчувствительностью (такие как крапивница и отек лица) отмечены у 1,5%, 1,5% и 0,4% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, саксаглиптин в дозе 5 мг и плацебо, соответственно. По мнению исследователей, ни одно из этих явлений у пациентов, получавших саксаглиптин, не потребовало госпитализации и не угрожало жизни пациентов. В этом анализе объединенных данных один пациент, получавший саксаглиптин, был исключен из исследования из-за развития генерализованной крапивницы и отека лица.
Показатели физиологических функций
Саксаглиптин
У пациентов, получавших саксаглиптин в виде монотерапии или в комбинации с метформином, не выявлено клинически значимых изменений показателей физиологических функций.
monotherapy
metformin
В ходе плацебоконтролируемых исследований наиболее частыми нежелательными явлениями, отмеченными у >5% пациентов, получавших метформин модифицированного высвобождения, и развившимися чаще, чем в плацебо группе, были диарея и тошнота/ рвота.
Нежелательные реакции саксаглиптина в исследовании SAVOR
В исследовании SAVOR 8240 пациентов получали саксаглиптин в дозе 2,5 мг или 5 мг один раз в сутки, а 8173 пациента получали плацебо. Средняя длительность терапии саксаглиптином независимо от перерывов в лечении составила 1,8 лет. У 3698 пациентов (45%) длительность терапии саксаглиптином составила 2-3 года.
Общая частота нежелательных явлений в этом исследовании в группе пациентов, пр