Diflucan capsules. 150mg 1 pc

Description

Composition
Active substance:
Each capsule contains: Fluconazole 50 mg, 100 mg or 150 mg.
Excipients:
Capsules of 50 mg:
Each capsule contains: lactose 49.708 mg corn starch 16.5 mg colloidal silica 0.117 mg Magnesium stearate 1.058 mg, 0.117 mg sodium lauryl sulfate; capsule shell: titanium dioxide (E171) 4.47%, patented blue dye (E131) 0.03% gelatin and 100%.
Capsules 100 mg:
Each capsule contains: lactose 99.415 mg corn starch 33.0 mg colloidal silica 0.235 mg Magnesium stearate 2.115 mg, 0.235 mg sodium lauryl sulfate; capsule shell: titanium dioxide (E171) 3%, and 100% gelatin.
Capsules 150 mg:
Each capsule contains: lactose 149.123 mg corn starch 49.5 mg colloidal silica 0.352 mg Magnesium stearate 3.173 mg, 0.352 mg sodium lauryl sulfate; capsule shell: titanium dioxide (E171) 1.47%, patented blue dye (E131) 0.03% gelatin and 100%.
The ink for marking on the capsule 50 mg, 100 mg and 150 mg: shellac glaze 63%, iron oxide black (E172) 25%, N-butyl alcohol 8.995% industrial methylated spirit 74 OR 2%, soy lecithin 1% antifoam component DC 1510 0.005%.
Description:
50 mg capsules: Hard gelatin capsules № lid 4 with turquoise and white case, with marks in the form of a logo «Pfizer» and «FLU-50″ black.
100 mg capsule: Hard gelatin capsules № 2 with white cover and the body, with marks in the form of a logo «Pfizer» and «FLU-100″ black.
150 mg capsule: Hard gelatin capsules № 1 with turquoise lid and the housing, with marks in the form of «Pfizer» logo and «FLU-150″ black.
The contents of the capsule: Powder from white to pale yellow in color.
Product form:
Capsules of 50 mg and 100 mg: 7 capsules in blister PVC / aluminum foil; 1 or 4 blisters with instruction for use in a cardboard package.
Capsules 150 mg: 1 or 4 capsules in the blister PVC / aluminum foil; 1 blister 1 or 4 of the capsule; 2 blister 1 capsule; 3 blisters 4 capsules together with instructions for use in a cardboard package.
Contraindications
– increased sensitivity to fluconazole, other ingredients or azole fluconazole substances with a similar structure; – simultaneous reception of terfenadine during repeated use of fluconazole in a dose of 400 mg / day or more (see “Interaction with other drugs.”); – simultaneous use with drugs that increase the QT interval and metabolized via isoenzyme CYP3A4, such as cisapride, astemizole, erythromycin, pimozide, quinidine and amiodarone (see “Interaction with other drugs.”); – galactose intolerance, lactase deficiency and malabsorption of glucose / galactose; – Children up to age 3 years (for a given dosage form).
Be wary – hepatic impairment; – renal failure; – rash fluconazole against application in patients with superficial fungal infection and invasive / systemic fungal infections; – simultaneous application of terfenadine and fluconazole less than 400 mg / day; – potentially proarrhythmic status in patients with multiple risk factors (organic heart disease, electrolyte imbalance and promote the development of such disorders concomitant therapy).
Dosage
150 mg
Indications
Fluconazole is indicated for the treatment of the following diseases in adults:
– cryptococcal meningitis; – coccidioidomycosis; – invasive candidiasis; – mucosal candidiasis including oropharyngeal candidiasis, oesophageal candidiasis, candiduria and chronic mucocutaneous candidiasis; – chronic atrophic oral candidiasis (associated with wearing dentures) when the oral hygiene or topical treatment is insufficient; – Vaginal candidiasis, acute or recurrent, when local therapy is not applicable; – Candidal balanitis when local therapy is not applicable; – dermatomycosis, including tinea pedis, tinea torso, groin dermatophytosis, pityriasis versicolor and cutaneous candidiasis when systemic treatment is shown; – tinea nails (onychomycosis) when treatment with other drugs is not acceptable.
Fluconazole is indicated for the prevention of the following diseases in adults: – the recurrence of cryptococcal meningitis in patients with high risk of recurrence; – recurrent oropharyngeal candidiasis and esophageal candidiasis in HIV-infected patients with a high risk of recurrence; – to reduce the frequency of relapses vaginal candidiasis (4 or more episodes a year); – for preventing candidal infections in patients with prolonged neutropenia (such as patients with hematological malignancies undergoing chemotherapy or patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation).
Fluconazole is indicated for the treatment of children.
Fluconazole is used to treat mucosal candidiasis (oropharyngeal candidiasis and oesophageal candidiasis), invasive candidiasis, cryptococcal meningitis and the prophylaxis of Candida infections in patients with weakened immune systems. Fluconazole can be used as maintenance therapy to prevent relapse of cryptococcal meningitis in children with high risk of recurrence.
Interaction with other drugs
Single or multiple administration of fluconazole at 50 mg did not affect the metabolism of phenazone (antipyrine) for their simultaneous administration.
Concomitant use of fluconazole is contraindicated with the following medications:
Cisapride: while applying fluconazole and cisapride possible unwanted reaction from the heart, including ventricular arrhythmia tachysystolic type “pirouette» (torsade de pointes). Fluconazole 200 mg 1 time per day and cisapride at a dose of 20 mg four times a day resulting in a marked increase in plasma concentrations of cisapride and increase QT interval on the electrocardiogram. Simultaneous treatment with fluconazole and cisapride is contraindicated.
Terfenadine: the simultaneous use of azole antifungals and terfenadine may cause serious arrhythmias by increasing the interval QT. When receiving Fluconazole, 200 mg / day increasing QT interval is not set, however, the use of fluconazole in doses of 400 mg / day and above causes a significant increase in the concentration of terfenadine in the blood plasma. Simultaneous administration of fluconazole in doses of 400 mg / day or more is contraindicated with terfenadine (see. The section “Contra ‘). Treatment fluconazole at doses less than 400 mg / day in combination with terfenadine should be carefully monitored.
Astemizole: simultaneous application of fluconazole with astemizole or other drugs the metabolism of which the cytochrome P450 system may be accompanied by increased serum concentrations of these agents. Elevated plasma concentrations of astemizole can lead to a lengthening of QT interval, and in some cases to the development of ventricular arrhythmias tachysystolic type “pirouette» (torsade de pointes). The simultaneous use of astemizole and fluconazole contraindicated.
Pimozide despite the fact that no relevant studies conducted in vitro or in vivo, simultaneous use of fluconazole and pimozide can lead to inhibition of pimozide metabolism. In turn, the increase in plasma concentrations of pimozide may lead to QT prolongation, and in some cases the development of ventricular arrhythmias tahisistolicheskoy type “pirouette» (torsade de pointes). The simultaneous use of fluconazole and pimozide contraindicated.
Quinidine: despite the fact that no relevant studies conducted in vitro or in vivo, simultaneous use of fluconazole and quinidine can also lead to inhibition of quinidine metabolism. The use of quinidine is associated with prolongation of the QT interval, and, in some cases, to the development of ventricular arrhythmias tahisistolicheskoy type “pirouette» (torsade de pointes). The simultaneous use of quinidine and fluconazole contraindicated.
Erythromycin: simultaneous application of erythromycin fluconazole and potentially lead to increased risk of cardiotoxicity (prolongation of the interval QT, torsade de pointes) and, therefore, sudden cardiac death. The simultaneous use of fluconazole and erythromycin contraindicated.
Amiodarone: Co-administration of fluconazole and amiodarone may result in inhibition of metabolism of amiodarone. Amiodarone was associated with lengthening of the interval QT. The simultaneous use of fluconazole and amiodarone contraindicated (see. The section “Contra ‘).
Care should be taken and possibly to adjust the dose, while the application of the following preparations and fluconazole:
Agents acting on fluconazole:
Hydrochlorothiazide: repeated application of hydrochlorothiazide simultaneously with fluconazole results in an increase in plasma concentrations of fluconazole by 40%. The effect of this severity does not require changes in the fluconazole dose regimen in patients receiving concomitant diuretics, but a doctor should take this into account.
Rifampicin: simultaneous application of fluconazole and rifampicin leads to a decrease in AUC and 25% of the length of the half-life of fluconazole by 20%. Patients taking concomitant rifampin, should take into account the feasibility of increasing the dose of fluconazole.
Drugs that are affected by fluconazole:
Fluconazole is a potent inhibitor of isozyme CYP2C9 and CYP2C19 cytochrome P450 and a moderate inhibitor of isozyme CYP3A4. Also, besides the effects listed below, there is the risk of increasing the blood plasma concentration and other drugs metabolized isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4 while reception with fluconazole. In this connection, care should be taken while the application of these drugs, and if necessary such combinations patients should be under close medical supervision. Note that the inhibitory effect of fluconazole persists for 4-5 days after the drug due to the long half-life.
Alfentanil: marked decrease in clearance and volume of distribution, half-life, increase alfentanil. This may be due to inhibition of CYP3A4 fluconazole. You may need a dosage adjustment alfentanil.
Amitriptyline, nortriptyline: increase the effect. The concentration of 5-nortriptyline and / or S-amitriptyline may be measured at the start of combination therapy with fluconazole and one week after the start. If necessary, adjust the dose of amitriptyline / nortriptyline.
Amphotericin B: In a study in mice (including immunosuppressed) were noted following results: a small additive antifungal effect in systemic infection caused by C. albicans, the absence of interaction with intracranial infection caused by Cryptococcus neoformans and antagonism in systemic infection caused by A . fumigatus. The clinical significance of these results is not clear.
Anticoagulants: like other antifungal agents (azole derivatives), fluconazole, while the use of warfarin, increases the prothrombin time (12%), and therefore, it is possible bleeding (hematoma, bleeding from the nose and the gastrointestinal tract, hematuria , melena). In patients receiving coumarin anticoagulants, and fluconazole, it is necessary to constantly monitor the prothrombin time during treatment and within 8 days after the simultaneous application. You should also assess the feasibility of dose adjustment of warfarin.
Azithromycin: while applying inward fluconazole in a single dose of 800 mg of azithromycin in a single dose of 1200 mg expressed pharmacokinetic interaction between the two drugs is not established.
Benzodiazepines (short acting) after oral administration of midazolam, fluconazole significantly increases the concentration of midazolam and psychomotor effects and this effect is more pronounced after receiving fluconazole inward than when applied intravenously. If necessary, concomitant therapy with benzodiazepines in patients taking fluconazole, should be monitored to assess the appropriateness of the corresponding dose reduction benzodiazepine.
When simultaneous administration of a single dose of triazolam, fluconazole triazolam AUC increases by approximately 50%, Cmax – by 25-50% and elimination half-life due to 25-50% inhibition of the metabolism of triazolam. It may need a dose adjustment of triazolam.
Carbamazepine: Fluconazole inhibits the metabolism of carbamazepine and carbamazepine increases serum concentration of 30%. It is necessary to take into account the risk of developing carbamazepine toxicity. It will be appreciated the need carbamazepine dose correction depending on the concentration / effect.
Calcium channel blockers: some calcium channel antagonists (nifedipine, isradipine, amlodipine, verapamil and felodipine) are metabolized by isoenzyme CYP3A4. Fluconazole increases the systemic exposure of calcium channel antagonists. Recommended monitoring for side effects.
Nevirapine: co-administration of fluconazole and nevirapine increases by about 100% exposure nevirapine compared with controls by the individual application of nevirapine. Because of the risk of increased release of nevirapine by the concomitant use of drugs requires some precautions and careful monitoring of patients.
Cyclosporin: patients with kidney transplant, fluconazole 200 mg / day results in a slow increase of the concentration of cyclosporine. However, when multiple dose of fluconazole in a dose of 100 mg / day cyclosporine concentration changes in bone marrow transplant recipients was observed. With simultaneous application of fluconazole and cyclosporine recommended to control the concentration of cyclosporine in the blood.
Cyclophosphamide: the simultaneous use of cyclophosphamide and fluconazole marked increase in serum bilirubin and creatinine concentrations. This combination is permissible in view of the risk of increasing concentrations of bilirubin and creatinine.
Fentanyl: there is a report of one death, possibly due to the simultaneous reception of fentanyl and fluconazole. It is assumed that the violations associated with fentanyl intoxication. It was shown that fluconazole significantly prolongs excretion time fentanyl. Keep in mind that increasing the concentration of fentanyl can lead to inhibition of the respiratory function.
Halofantrine: fluconazole can increase the concentration in plasma halofantrine due to inhibition of isozyme CYP3A4. Perhaps the development of ventricular arrhythmias tahisistolicheskoy type “pirouette» (torsade de pointes), while the use of fluconazole as well as with other antifungal azole drugs, so they are not recommended joint application.
HMG-CoA reductase inhibitors: the simultaneous use of fluconazole with inhibitors of HMG-CoA reductase metabolised isoenzyme CYP3A4 (such as atorvastatin and simvastatin) or isoenzyme CYP2D6 (such as fluvastatin), the risk of myopathy and rhabdomyolysis increases. If necessary, concurrent therapy these drugs, patients should be monitored in order to identify the symptoms of myopathy and rhabdomyolysis. It is necessary to control the concentration of creatinine kinase. In case of a significant increase in concentration of creatinine kinase or if diagnosed or is suspected in the development of myopathy or rhabdomyolysis, therapy inhibitors of HMG-CoA reductase inhibitor should be discontinued.
Losartan: Fluconazole Losartan inhibits metabolism to its active metabolite (E-31 74), which is responsible for most of the effects associated with antagonism of angiotensin-II receptors. A regular control of blood pressure.
Methadone: Fluconazole may increase the plasma concentration of methadone. You may need correction of the dose of methadone.
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): Cmax and AUC of flurbiprofen increased by 23% and 81%, respectively. Similarly Cmax and AUC pharmacologically active isomer of [S – (+) – ibuprofen] were increased by 15% and 82%, respectively, while the application of fluconazole with racemic ibuprofen (400 mg).
With simultaneous use of fluconazole in a dose of 200 mg / day of celecoxib in a dose of 200 mg Cmax and AUC celecoxib increased by 68% and 134%, respectively. This combination may reduce the dosage of celecoxib twice.
Despite the lack of dedicated research fluconazole may increase systemic exposure to other NSAIDs, metabolizable isoenzyme CYP2C9 (e.g., naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). It may need a dose adjustment of NSAIDs.
With simultaneous use of NSAIDs and fluconazole patients should be under close medical supervision with a view to identifying and monitoring of adverse events and toxicity related to NSAIDs.
Oral contraceptives: the simultaneous use of combined oral contraceptive with fluconazole at 50 mg significant effect on hormone level is not set, whereas a daily intake of 200 mg fluconazole AUC ethinyl estradiol and levonorgestrel are increased by 40% and 24%, respectively, and upon receipt of 300mg fluconazole once weekly AUC of norethindrone and ethinyl estradiol is increased by 24% and 13% respectively. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.
Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.
Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (М1) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.
Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.
Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.
Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Cmax – на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием P-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.
Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.
Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.
Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.
Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.
Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.
Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.
Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.
Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %).
Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.
Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.
Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.
Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны.
Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.
Overdose
Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего больного, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов.
В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).
Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.
pharmachologic effect
Pharmacological group:
Antifungal agent.
Pharmacodynamics:
Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
Флуконазол продемонстрировал активность in vitro и в клинических исследованиях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.
Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.
При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.
Механизмы развития резистентности к флуконазолу
Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-альфа-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.
Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.
Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).
Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.
Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.
Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.
Pharmacokinetics:
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90 % от таковых при внутривенном введении.
Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Сmax) через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90 % равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки). Максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 часа.
Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови – низкое (11-12 %).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом концентрации флуконазола в пинномозговой жидкости составляют около 80 % от его концентраций в плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения – только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.
Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены. Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю – при других показаниях.
У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:
Возраст: 9 мес – 13 лет; доза: Однократно – внутрь 2 мг/кг; период полувыведения 25,0; площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)(мкг·ч/мл) 94,7.
Возраст: 9 мес – 13 лет; доза: Однократно – внутрь 8 мг/кг; период полувыведения 19,5; площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)(мкг·ч/мл) 362,5.
Средний возраст 7 лет; доза: Многократно – внутрь 3 мг/кг; период полувыведения 15,5; площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)(мкг·ч/мл) 41,6.
Фармакокинетика у пожилых пациентов
Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Сmax достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC – 76,4 ± 20,3 мкг·ч/мл, а средний период полувыведения – 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Сmax.
Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0 – 24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.
Pregnancy and breast-feeding
Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.
Описано несколько случаев множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в первом триместре беременности. Во время беременности применение флуконазола следует избегать, з