Brilinta tab p / 60 mg of the film 56 pc

Description

Composition
Active substance:
Ticagrelor 60 mg.
Excipients:
Mannitol 84 mg Calcium hydrogenphosphate 42 mg, carboxymethylstarch sodium 6 mg, giproloza 6 mg magnesium stearate 2 mg; shell tablet: Hypromellose 4.4 mg titanium dioxide (E 171) 2.2 mg Macrogol 400 0.4 mg dye black iron oxide 0.001 mg iron oxide red dye 0.01 mg.
Description:
Round, biconvex tablets covered with a foil cover of pink color, with an engraving.
Product form:
Tablets, coated membrane liner 60 mg.
To 14 tablets per blister Al / PVC / PVDC. 4 or 12 blisters with instruction for use in a cardboard bundle from the first control opening.
Contraindications
Hypersensitivity to Ticagrelor or any excipient the formulation.
Active pathological bleeding.
Intracranial hemorrhage in history.
Impaired function of the liver and severe.
Joint application with ticagrelor potent inhibitors isoenzyme CYP3A4 (e.g., ketoconazole, clarithromycin, nefazodone, ritonavir and atazanavir).
Children up to age 18 years (due to lack of data on efficacy and safety in this patient group).
CAREFULLY
Patients predisposition to the development of bleeding (e.g., due to trauma recently obtained, the recent surgery, bleeding disorders, impaired liver function moderate, or recent active gastrointestinal bleeding).
Patients with concomitant therapy drugs that increase the risk of bleeding (i.e., non-steroidal anti-inflammatories, oral anticoagulants and / or fibrinolytics) within 24 hours before receiving Brilinta® preparation.
Patients with a history of myocardial infarction with previous ischemic stroke with a duration of more than one year of therapy.
Patients with impaired liver function moderate severity.
Patients at risk of developing bradycardia (eg patients without a pacemaker with sick sinus syndrome, atrioventricular block second or third degree; syncope associated with bradycardia) (see section “Special Instructions”.).
In joint use of drugs that can cause bradycardia (see. See “The interaction with other drugs and other types of drug interactions”).
Patients with bronchial asthma and / or chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in history.
Not recommended ticagrelor combined use and high maintenance dose ASA (300 mg).
When the joint application ticagrelor with potent inhibitors of the glycoprotein P and moderate inhibitors isoenzyme CYP3A4 (e.g., quinidine and verapamil) (see. See “The interaction with other drugs and other types of drug interactions”).
In joint use of selective serotonin reuptake inhibitors (e.g., paroxetine, sertraline and citalopram) from ticagrelor (see. See “The interaction with other drugs and other types of drug interactions”).
When the joint application of the drug digoxin and Brilinta® recommended thorough clinical and laboratory monitoring (heart rate, and the presence of clinical indications as ECG and blood concentrations of digoxin).
When combined with use of the drug Brilinta® drugs affecting hemostasis (see. See “The interaction with other drugs and other types of drug interactions”).
Dosage
60 mg
Indications
Brilinta® applied simultaneously with acetylsalicylic acid, is indicated for the prevention of atherothrombotic events in adult patients with a history of myocardial infarction (heart attack moved one year or more ago), and high risk of atherothrombotic complications.
Interaction with other drugs
TYPES OF DRUG INTERACTIONS
Ticagrelor mainly is isoenzyme CYP3A4 substrate and a weak inhibitor of isozyme CYP3A4. Ticagrelor also a substrate of P-glycoprotein (P-gp) and a weak inhibitor of P-gp, and may increase the exposure of substrates P-gp.
Drugs metabolized by CYP3A4 isoenzyme
inhibitors of CYP3A4
Potent inhibitors of CYP3A4: the combined use of ketoconazole ticagrelor with increases Cmax and AUC ticagrelor 2.4 and 7.3 times, respectively. Cmax and AUC of the active metabolite was decreased by 89% and 56%, respectively. Other potent inhibitors of CYP3A4 (clarithromycin, nefazodone, ritonavir and atazanavir) will have the same effects, so joint use of CYP3A4 inhibitors with potent drug Brilinta® contraindicated (see. The section “Contra ‘).
Moderate inhibitors of CYP3A4: the combined use of diltiazem with ticagrelor increased the ticagrelor Cmax by 69% and AUC by 2.7 times, and reduces the Cmax of the active metabolite by 38% and the AUC does not change. Ticagrelor did not affect the plasma concentration of diltiazem. Other moderate inhibitors of CYP3A4 (eg, amprenavir, aprepitant, erythromycin, fluconazole) will have similar effects, and they can also be administered simultaneously with the preparation Brilinta®.
CYP3A4 inducers
Joint application with rifampicin ticagrelor reduces Cmax and AUC ticagrelor 73% and 86%, respectively. Cmax of the active metabolite is not changed, and AUC decreased by 46%. Other inducers of CYP3A4 (e.g., phenytoin, phenobarbital and carbamazepine), presumably, will also reduce the exposure ticagrelor. The combined use of ticagrelor with potent CYP3A inducers may decrease exposure and efficacy ticagrelor, so avoid their combined use with the drug Brilinta®.
Cyclosporin (an inhibitor of P-gp and CYP3A)
The combined use of cyclosporin (600 mg) with ticagrelor increases Cmax and AUC ticagrelor 2.3 and 2.8 times, respectively. It is noted increase in AUC of the active metabolite, a 32% reduction in Cmax and 15% in the presence of cyclosporine.
No data on the joint application ticagrelor with other potent inhibitors of the glycoprotein P and moderate CYP3A4 inhibitors (e.g., quinidine and verapamil), which may increase the exposure ticagrelor. If you can not avoid their joint application, it should be administered with caution.
other
According to the research of pharmacological interactions ticagrelor concomitant use of heparin, enoxaparin and ASA or desmopressin did not affect the pharmacokinetics of ticagrelor, its active metabolite, and ADP-induced platelet aggregation. In the case of clinical indications for drugs affecting hemostasis, they should be used with caution in combination with ticagrelor.
In the daily use of large amounts of grapefruit juice (200 ml 3 times per day) had been 2-fold increase ticagrelor exposure. It is expected that this increase ticagrelor exposure has no clinical significance for the majority of patients.
Drugs metabolized by CYP3A4 isoenzyme
Simvastatin: concomitant use ticagrelor and simvastatin increases the AUC and Cmax of simvastatin by 81% and 56%, respectively, and increased Cmax and AUC simvastatinovoy acid at 64% and 52%, respectively, while, in some cases, these parameters are increased 2-3 times. The combined use of simvastatin above 40 mg / day. with ticagrelor may lead to side effects of simvastatin, and you must weigh the potential risks and benefits. Simvastatin did not affect the plasma concentration of ticagrelor. A similar effect ticagrelor may have on lovastatin. Not recommended combined use ticagrelor with simvastatin or lovastatin at doses greater than 40 mg.
Atorvastatin: concomitant use of atorvastatin and ticagrelor increases Cmax and AUC atorvastatinovoy acid and 36%, respectively 23%. A similar increase in AUC and Cmax values ​​observed for all metabolites atorvastatinovoy acid. This increase is considered not clinically significant.
A similar effect on other statins metabolised of CYP3A4 isoenzyme, can not be ruled out. The study PLATO patients receiving ticagrelor, taking different statins in the absence of any concern regarding the safety of 93% of patients treated with this group of drugs.
Ticagrelor – a weak inhibitor of CYP3A4 isoenzyme. Combined use ticagrelor and isoenzyme CYP3A4 substrates with a narrow therapeutic index (e.g. cisapride or ergot alkaloids) is not recommended, as ticagrelor may increase the exposure of these drugs.
Substrates of P-gp (including digoxin, cyclosporin)
Concomitant use ticagrelor with digoxin increased the AUC and Cmax of digoxin by 75% and 28%, respectively. When co-administered with ticagrelor average value of the minimum concentration of digoxin increased by approximately 30%, in some individual cases, twice. Cmax and AUC ticagrelor and its active metabolite when using digoxin did not change. It is therefore recommended to carry out appropriate clinical and / or laboratory monitoring (heart rate, and the presence of clinical indications as ECG and blood concentrations of digoxin) while applying ticagrelor and P-gp-dependent drugs with a narrow therapeutic index, such as digoxin.
There was no effect on ticagrelor concentration of cyclosporine in the blood.
Drugs metabolized by CYP2C9 isoenzyme
Concomitant use of ticagrelor and tolbutamide did not alter plasma concentrations of any of these drugs, which suggests that ticagrelor is not an inhibitor of CYP2C9 isoenzyme, and it is unlikely that it affects the CYP2C9-mediated metabolism of drugs such as warfarin and tolbutamide.
oral contraceptives
Combined use ticagrelor, levonorgestrel and ethinyl estradiol, ethinyl estradiol increases exposure by approximately 20%, but did not affect the pharmacokinetics of levonorgestrel. Not expected clinically significant impact on the effectiveness of contraception, while the use of levonorgestrel, ethinyl estradiol and ticagrelor.
Medications that can cause bradycardia
In connection with the detection of mostly asymptomatic ventricular pauses and bradycardia, caution should be used to take the drug Brilinta® simultaneously with drugs that can cause bradycardia (see. “Special Instructions” section). However, the study PLATO no clinically significant adverse effects when used in conjunction with one or more drugs that may cause bradycardia (e.g., 96% of patients simultaneously taking beta-blockers, 33% – Blockers “slow” calcium channels, diltiazem and verapamil, and 4% – digoxin).
Other concomitant therapy
In clinical studies, the drug Brilinta® advantageously administered together with ACK, proton pump inhibitors, statins, beta-blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor antagonists under long-term use for the treatment of related diseases, as well as with heparin, low molecular weight heparins, inhibitors of glycoprotein IIb / IIIa inhibitors for intravenous administration in the framework of short-term therapy. The results of these studies revealed no clinically relevant adverse interactions.
The combined use of the drug Brilinta® heparin, enoxaparin or desmopressin had no effect on the activated partial thromboplastin time (APTT), activated clotting time (ABC) and investigation of factor Xa, however, due to potential pharmacodynamic interactions, caution is required in the combined use with drugs affecting hemostasis.
In connection with the reports of subcutaneous hemorrhages on treatment with selective serotonin reuptake inhibitors (eg, paroxetine, sertraline and citalopram), it is recommended to use caution when co-administered with ticagrelor as may increase the risk of bleeding.
Overdose
Ticagrelor well tolerated in a single dose of the drug to 900 mg. In the only study with increasing doses adverse effects on the gastrointestinal tract was dose-limiting. In other clinically significant adverse reactions that can be observed in overdose are breathlessness and ventricular pause (cm. “Side effect” section). In case of overdose should be monitored for these potential adverse reactions c possible monitoring of ECG.
It is not expected that ticagrelor appear in hemodialysis (see. Section “Special Instructions”), an antidote is not known. In overdose should be symptomatic therapy according to local standards. In connection with the inhibition of platelet prolongation of bleeding is the intended pharmacological effect the drug overdose Brilinta®, so the development of bleeding is necessary to carry out appropriate supportive measures.
pharmachologic effect
Pharmacological group:
Antiplatelet agent.
Pharmacological properties:
Mechanism of action
Brilinta® drug contains in its composition ticagrelor, a representative of the chemical class tsiklopentiltriazolopirimidinov, which is an oral, selective and reversible antagonist of the P2Y12 receptor and direct action to prevent adenosine-mediated P2Y12-dependent activation and aggregation of platelets. Ticagrelor not prevent the binding of adenosine diphosphate (ADP), but its interaction with the platelet receptor R2Y12 prevents ADP-induced signal transduction. Since platelets participate in the initiation and / or development of thrombotic complications of atherosclerosis, it has been shown that inhibition of platelet function reduces the risk of cardiovascular events, such as cardiovascular death, myocardial infarction or stroke.
Ticagrelor has an additional mechanism of action, increasing local concentrations of endogenous adenosine by inhibiting endogenous equilibrium nucleoside transporter type 1 (ENT-1).
Adenosine is formed locally in areas of hypoxia and tissue damage through the release of ATP and ADP. As cleavage of adenosine is essentially limited to the intracellular space, ENT-1 inhibition ticagrelor prolongs the half-life of adenosine and, thus, increases the local extracellular concentration of adenosine reinforcing local response. Ticagrelor has no clinically significant direct impact on adenosine receptors (A1, A2A, A2B, A3) and is metabolized to adenosine. Adenosine has a number of effects which include: vasodilation, cardioprotection, inhibition of platelet aggregation, modulation of inflammation and the appearance of dyspnea, which may affect the clinical profile ticagrelor.
It has been shown that in healthy volunteers and in patients with acute coronary syndrome (ACS) ticagrelor strengthened following effects of adenosine: vasodilation (evaluated as the increase in coronary blood flow in healthy volunteers and in patients with ACS), inhibition of platelet function (in vitro in human whole blood ) and shortness of breath. However, the relationship of increased localized adenosine concentration with clinical outcomes (eg, morbidity and mortality) is not proved.
Pharmacodynamics:
Onset of action
In patients with stable coronary heart disease (CHD) against application of acetylsalicylic acid (ASA) ticagrelor quickly starts to act, as evidenced by the results of determining the mean inhibition of platelet aggregation (IAT) at 0.5 hours after ingestion of a loading dose of 180 mg average ticagrelor IAT value is about 41% of the maximum IAT value of 89% is reached in 2-4 hours after administration and maintained for 2-8 hours. In 90% of patients IAT final value over 70% is reached after 2 hours after dosing.
The end of the action
When planning CABG bleeding risk increases if the receiving ticagrelor stop in less than 96 hours before the procedure.
Data on switching from one drug to another
Daylight with clopidogrel 75 mg once a day formulation Brilinta® 90 mg twice per day leads to an increase in absolute value IAT 26.4%, and the change in therapy ticagrelor clopidogrel reduces the absolute value IAT 24.5%. It is possible to change the therapy with clopidogrel to ticagrelor without interrupting the antithrombotic effect (see. The section “Method of administration and dose”).
Clinical efficacy and safety
The clinical efficacy of the drug Brilinta® confirmed by the results of two Phase 3 studies.
Study PLATO (acute coronary syndrome)
The study PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Inhibition of platelet and outcomes of patients), there were 18,624 patients in whom the last 24 hours had developed symptoms of unstable angina, myocardial infarction without ST elevation ST or myocardial infarction segment elevation ST and who were treated conservatively or by percutaneous coronary intervention (PCI) or coronary artery bypass grafting (CABG).
В этом исследовании на фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор 90 мг дважды в сутки сравнивался с клопидогрелом 75 мг в сутки в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта за счет влияния на частоту сердечно-сосудистых смертей и инфарктов миокарда. Нагрузочная доза составляла 300 мг клопидогрела (доза 600 мг также допускалась при проведении ЧКВ) или 180 мг тикагрелора.
Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)
Исследование PEGASUS TIMI-54 с участием 21162 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических осложнений при применении тикагрелора в двух дозах (90 мг два раза в сутки или 60 мг два раза в сутки) в комбинации с низкой дозой АСК (75-150 мг) по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и дополнительными факторами риска развития атеротромбоза.
В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с инфарктом миокарда в анамнезе (в течение 1-3 лет до рандомизации), и с как минимум, одним из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст > 65 лет, сахарный диабет, требующий лекарственной терапии, второй предшествующий инфаркт миокарда, подтвержденное многососудистое поражение коронарных артерий или хроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии.
Препарат Брилинта® 60 мг два раза в сутки и 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСК был эффективен в предотвращении атеротромботических осложнений (комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периода исследования, что приводило к снижению относительного риска (СОР) на 16% и снижению абсолютного риска (САР) на 1,27% при применении тикагрелора 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1,19% при применении тикагрелора 90 мг.
При сопоставимой эффективности тикагрелора 90 мг и 60 мг лучшие переносимость и профиль безопасности в отношении риска развития кровотечения и одышки показал тикагрелор 60 мг. В связи с чем для предотвращения атеротромботических осложнений (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт) у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен один год и более назад) и высоким риском развития атеротромботических осложнений рекомендуется препарат Брилинта® 60 мг два раза в сутки в комбинации с АСК.
Препарат Брилинта® 60 мг два раза в сутки существенно снижал первичную комбинированную конечную точку сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта, со снижением каждого ее компонента: СОР сердечно- сосудистой смерти на 17%, СОР инфаркта миокарда на 16% и СОР инсульта на 25%.
Тикагрелор 60 мг в комбинации с АСК снижал число смертей от сердечно- сосудистых причин и смертей от всех причин, хотя статистическая значимость не была достигнута.
СОР комбинированной конечной точки с 1 до 360 дня (СОР 17%) и с 361 дня и далее (СОР 16%) было сопоставимым, с поддержанием эффекта терапии в течение исследования длительностью до 48 месяцев (медиана 33 месяца), тем самым показывая, что терапию тикагрелором можно продолжать, пока у пациента сохраняется высокий риск развития атеротромботических осложнений (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Эффективность препарата Брилинта® 60 мг два раза в сутки была продемонстрирована у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, анамнеза, региона, и не зависит от применения других сердечно-сосудистых средств, включая гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецептора ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты и ингибиторы протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»).
Pharmacokinetics:
Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.
Absorption
Тикагрелор быстро абсорбируется с медианой Тmax примерно 1,5 часа.
Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро с медианой Тmax примерно 2,5 часа. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг Cmax составляет 529 нг/мл и AUC – 3451 нг*ч/мл. Соотношение Cmax и AUC метаболита к тикагрелору составляет 0,28 и 0,42, соответственно.
Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% Cmax активного метаболита, но не влияет на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.
Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток препарата Брилинта® (AUC и Cmax тикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80-125%). В случае приема суспензии первоначальная экспозиция (через 0,5 и 1 час после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток препарата Брилинта®, но в дальнейшем (от 2 до 48 часов) профиль концентраций был практически одинаковым.
Distribution
Объем распределения тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5 л.
Тикагрелор и активный метаболит активно связываются с белками плазмы крови (> 99,0%)
Биотрансформация CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, и их взаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируют от активации до ингибирования.
Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами гликопротеина Р (P-gp).
Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с P2Y12 рецептором АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% от экспозиции тикагрелора.
breeding
Основной путь выведения тикагрелора – через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем выделяется примерно 84% радиоактивности (57,8% с фекалиями, 26,5% с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний период полувыведения тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8,5 часов, соответственно.
Особые популяции пациентов
elderly patients
У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) с ОКС отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (Cmax и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Children
Не проводилась оценка тикагрелора у детей (см. раздел «Противопоказания»).
Floor
У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Renal function
Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а его активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина
Нарушение функции печени Cmax и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, однако влияние препарата Брилинта® на ИАТ было сопоставимым в обеих группах. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, и отсутствует информация о параметрах фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Этнические группы
Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у пациентов-европеоидов. Биодоступность тикагрелора была на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы, а в исследованиях клинической фармакологии экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов. Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей с таковой у европеоидов.
Pregnancy and breast-feeding
Женщины репродуктивного возраста
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие методы контрацепции, чтобы избежать беременности во время терапии препаратом Брилинта®.
Pregnancy
Данные о применении тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены.
В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у самок, снижение жизнеспособности новорожденного животного и его массы тела, замедление роста. Препарат Брилинта® не рекомендован во время беременности.
Breastfeeding
Доступные фармакодинамические, токсикологические данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Не может быть исключен риск для новорожденного/младенца. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Брилинта® необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.
fertility
Тикагрелор не оказывал влияния на фертильность самцов и самок животных.
Conditions of supply of pharmacies
Prescription.
side effects
Краткий обзор профиля безопасности
Профиль безопасности препарата Брилинта® оценивали в двух исследованиях фазы 3 (PLATO и PEGASUS), включавших более 39000 пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в этих клинических исследованиях.
В исследовании PLATO пациенты, получавшие препарат Брилинта®, чаще прекращали терапию из-за развития нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7,4% по сравнению с 5,4%).
В исследовании PEGASUS частота прекращения лечения из-за развития нежелательных явлений была выше при приеме препарата Брилинта®, чем при монотерапии АСК (16,1% в группе тикагрелора 60 мг + АСК по сравнению с 8,5% в группе монотерапии АСК).
Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями у пациентов, принимавших тикагрелор, были кровотечения и одышка (см. раздел «Особые указания»).
Список нежелательных реакций в виде таблицы
Нежелательные реакции из клинических исследований препарата Брилинта® изложены по классу системы органов и частоте развития и перечислены в порядке убывания серьезности. Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих условных обозначений: очень часто (>1/10), часто (>1/100,
special instructions
Риск развития кровотечения
При назначении препарата Брилинта® пациентам с повышенным риском развития кровотечений следует оценить соотношение пользы от профилактики атеротромботических осложнений и риска развития кровотечений.
При наличии клинических показаний препарат Брилинта® должен применяться с осторожностью в следующих ситуациях:
Предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функции печени средней степени тяжести, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением). Применение препарата Брилинта® противопоказано у пациентов с активным патологическим кровотечением, внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).
Сопутствующее применение препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики, принимаемые в течение 24 часов до приема препарата Брилинта®).
Отсутствуют данные о гемостатической эффективности трансфузий тромбоцитов при применении тикагрелора у пациентов; циркулирующий тикагрелор может ингибировать трансфузированные тромбоциты в крови. Так как при сопутствующем применении препарата Брилинта® и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать клинически значимое кровотечение (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»).
Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или терапия рекомбинантным фактором VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию тикагрелором.
Хирургические вмешательства
Перед запланированной операцией или началом приема новых препаратов пациенту следует проинформировать врача о том, что он принимает препарат Брилинта®.
В исследовании PLATO у пациентов, подвергающихся АКШ, при применении препарата Брилинта® было больше кровотечений в сравнении с клопидогрелом при прекращении терапии за один день до хирургического вмешательства, но частота развития больших кровотечений после отмены терапии за 2 или более дней до хирургического вмешательства была схожей в сравнении с клопидогрелом (см. раздел «Побочное действие»). Если пациент подвергается плановой операции и не желателен антитромботический эффект, то терапию препаратом Брилинта® следует прекратить за 7 дней до операции (см. раздел «Фармакодинамика»).
Пациенты с предшествующим ишемическим инсультом
Пациенты с ОКС с предшествующим ишемическим инсультом могут принимать препарат Брилинта® в течение до 12 месяцев (исследование PLATO).
В исследование PEGASUS не были включены пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе с предшествующим ишемическим инсультом. Поэтому, при отсутствии данных следует с осторожностью проводить терапию длительностью более 1 года.
Пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести
Опыт применения препарата Брилинта® у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничен, поэтому следует соблюдать осторожность. Применение препарата Брилинта® противопоказано у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Пациенты с риском развития брадикардии
В связи с выявлением в ранее проведенном клиническом исследовании, в основном, бессимптомных желудочковых пауз, пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора, у которых диагностирован синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада сердца 2-ой или 3-ей степени; обморок, связанный с брадикардией) не были включены в основные исследования для оценки безопасности и эффективности тикагрелора. Поэтому в связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата у этих пациентов, рекомендуется с осторожностью назначать тикагрелор таким пациентам (см. раздел «Фармакодинамика»).
Дополнительная предосторожность должна соблюдаться при совместном применении препарата Брилинта® с препаратами, способными вызвать брадикардию. Однако не отмечалось клинически значимых побочных эффектов при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали бета-адреноблокаторы, 33% – блокаторы «медленных» кальциевых каналов, дилтиазем и верапамил, и 4% – дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»).
В ходе подисследования PLATO с использованием суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом больше пациентов в острой фазе ОКС имели желудочковые паузы > 3 секунд. Повыш