Arava tab p / 20 mg of the film 30 pc

Description

Composition
Active substance:
1 tablet soerzhit: leflunomide 10 mg, 20 mg or 100 mg.
Excipients:
1 tablet contains 10 mg: lactose monohydrate – 78.00 mg; corn starch – 50.00 mg; povidone K 25 (polyvidone K 25) – 3.50 mg; colloidal silicon dioxide – 0.50 mg; magnesium stearate – 0.50 mg; crospovidone – 7.50 mg. The composition of the film coating: Hypromellose (methylhydroxypropylcellulose 5 mPa s.) – 2,521 mg; macrogol 8,000 – 0,160 mg; titanium dioxide (E 171) – 0.630 mg; talc – 0.189 mg.
1 tablet contains 20 mg: lactose monohydrate – 72.00 mg; corn starch – 46.00 mg; povidone K 25 (polyvidone K 25) – 3.50 mg; colloidal silicon dioxide – 0.50 mg; magnesium stearate – 0.50 mg; -7.50 mg crospovidone. The composition of the film coating: Hypromellose (methylhydroxypropylcellulose 5 mPa s.) – 2,516 mg; macrogol 8,000 – 0,160 mg; titanium dioxide (E 171) – 0.629 mg; dye Yellow iron oxide (E 172) – 0.006 mg; talc – 0.189 mg.
1 tablet of 100 mg contains: lactose monohydrate – 138.42 mg; Corn starch 86.30 mg; povidone K 25 (polyvidone K 25) – 7.38 mg; talc – 15.50 mg; colloidal silicon dioxide – 1.11 mg; magnesium stearate – 1.84 mg. crospovidone – 18.45 mg. The composition of the film coating: Hypromellose methylhydroxypropylcellulose 5 mPa. s) -5,443 mg macrogol 8000 – 0.288 mg titanium dioxide (E 171) – 1.361 mg talc – 0.408 mg.
Description:
For dosage of 10 mg: round tablets, film-coated white or almost white labeled “ZBN” on one side.
For dosage of 20 mg: triangular biconvex tablets, film-coated from pale yellow to pale brown marked “ZBO” on one side.
For dosage of 100 mg: round tablets, film-coated white or almost white labeled “ZBR” on one side.
Product form:
Tablets coated with 10 mg, 20 mg and 100 mg.
For doses of 10 mg and 20 mg: 30 tablets in a plastic bottle with screw cap. The lid is provided with a container with a desiccant material. The vial together with instructions for use placed in a cardboard box.
To 100 mg dosage: 3 tablets in blister, consisting of laminated aluminum foil. Blister together with instructions for use placed in a cardboard box.
Contraindications
Hypersensitivity to leflunomide, teriflunomide or any of the excipients of the drug. – Concomitant use of leflunomide with teriflunomide is not recommended (see “Special Instructions” section.). – impaired liver function. – Severe immunodeficiency (e.g., AIDS). – Serious violations of bone marrow blood and severe anemia, leukopenia, neutropenia, or thrombocytopenia, are not associated with rheumatoid arthritis or psoriatricheskim. – Severe, uncontrolled infection. – moderate or severe renal failure (due to small clinical experience). – Heavy hypoproteinemia (e.g., nephritic syndrome). – Pregnancy, women of reproductive age who do not exclude the possibility of pregnancy during treatment with leflunomide; after treatment leflunomide pregnant women should not be as long as the plasma concentration of the active metabolite A771726 remains above 0.02 mg / l (cm. “Pregnancy and lactation”). Before starting treatment with leflunomide should exclude pregnancy. – breast-feeding period (see “Application of pregnancy and during lactation.”). – Men being treated with leflunomide should be warned about the possible adverse effect of leflunomide on sperm. The period of application of the drug to men should take measures for prevention of pregnancy partner (see. “Special Instructions”). – patients under 18 years of age (lack of efficacy and safety data in this group of patients). – lactase deficiency, galactose intolerance, glucose-galactose malabsorption (because it contains lactose in the formulation).
Precautions – Patients with interstitial lung disease (increased risk of interstitial lung disease, see “Special Instructions”.). – Patients with mild to moderate severity of anemia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia and bone marrow hematopoiesis disorders (including history); patients who have recently received or are receiving simultaneously with leflunomide medicaments with immunosuppressive action or gematotoksicheskim; patients not associated with rheumatoid arthritis, significant deviations from the norm hematological parameters before treatment with leflunomide (requires frequent hematological control, see. “Special Instructions”). – Age over 60 years, the simultaneous use of other neurotoxic medications, and diabetes mellitus (increased risk of developing peripheral neuropathy, see “Special Instructions”.). – Renal failure mild (limited clinical experience).
Dosage
20 mg
Indications
As a basic means for the treatment of adult patients with active rheumatoid arthritis to reduce symptoms and the delay of progression of structural damage of joints.
The active form of psoriatic arthritis.
Interaction with other drugs
With hepatotoxic drugs and substances (including ethanol) or hematotoxicity and immunosuppressive drugs Amplification of side effects may occur in the case of recent or concomitant use of hepatotoxic drugs and substances (including ethanol) or hematotoxicity and immunosuppressive drugs, or when taking these drugs started after leflunomide treatment procedures without “money” (see. section “Special instructions”).
With MTX: some (in 5 out of 30) patients with rheumatoid arthritis while receiving leflunomide (10 – 20 mg per day) and methotrexate (10 – 25 mg per week) showed 2-3 fold increases in activity “liver” enzymes blood, while the other 5 patients had more than 3-fold increase in “liver” enzymes in the blood. In all cases, these phenomena disappeared: in 2 patients with continued reception of both drugs, while 3 patients after discontinuation of leflunomide. Therefore, although, in general, no need for waiting period when switching from the reception of leflunomide on methotrexate recommended careful control “liver” enzymes in the blood in the initial phase of treatment, after patient transfer from receiving leflunomide to receiving methotrexate.
Vaccination: There are no clinical data on the efficacy and safety of vaccination carried out during treatment with leflunomide. However, it is not recommended to be vaccinated with live vaccines. When planning a vaccination with a live vaccine after discontinuation of leflunomide should be considered its long half-life.
Since warfarin: reported cases of increase in prothrombin time, while taking leflunomide and warfarin. At clinical-pharmacological study observed pharmacodynamic interaction with warfarin A771726 (cm. Below). Therefore, while the use of leflunomide and warfarin is recommended careful monitoring of INR (international normalized ratio).
With food: leflunomide extent of absorption is not affected by its co-administered with food.
The effect of other drugs on leflunomide: In vitro studies on human liver microsomes confirmed that participate in the metabolism of leflunomide isozymes of cytochrome P450 CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4. Investigation of in vivo interactions with leflunomide cimetidine (nonspecific weak inhibitor of cytochrome P450 isoenzymes) showed no significant effect on systemic exposure of cimetidine A771726. After a single dose of leflunomide volunteers who took multiple doses of rifampicin (non-specific inducer of cytochrome P450), A771726 maximum blood concentrations increased by approximately 40%, whereas the area under the concentration-time curve (AUC) is not significantly changed. The mechanism of this effect is not clear. It should be borne in mind the possibility of continuing increase of leflunomide concentrations in the blood in patients who are concurrently receiving multiple doses of leflunomide and rifampin.
The use of activated charcoal or cholestyramine leads to rapid and substantial reduction in the concentration of A771726 (active metabolite of leflunomide) in the blood plasma. This is due to a violation of enterohepatic recirculation A771726 and / or dialysis in the gastrointestinal tract (see. The sections “Pregnancy and lactation” and section “Overdose”).
Effect of leflunomide on other drugs
Transport protein substrates resistant breast cancer (BCRP)
Although the observed pharmacokinetic interaction with substrates A771726 BCRP (rosuvastatin) (see below.), 12 patients were observed pharmacokinetic interaction between leflunomide (10-20 mg per day) and methotrexate (substrate BCRP; 10 – 25 mg per week). In studies of drug interactions was demonstrated by the absence of significant drug interaction between leflunomide and triphasic oral contraceptives. In a study in which leflunomide taken healthy female volunteers in conjunction with three phase oral contraceptive containing 30 .mu.g of ethinylestradiol, no reduction effect contraceptive tablets were found, and A771726 pharmacokinetics completely fit into a normal range.
Observed pharmacokinetic interaction with contraceptives A771726 (cm. Below). With A771726 (the main active metabolite of leflunomide) were held presented below research on pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions. Since these drug interactions can not be excluded for leflunomide when used at recommended doses, the results below and research recommendations should be considered in patients treated with leflunomide.
Effect on repaglinide (substrate CYP2C8)
After repeated doses A771726 observed increase in the average values ​​of maximum plasma concentration (Cmax) and AUC repaglinide (1.7 and 2.4 times, respectively), confirming that the inhibitor is isozyme A771726 CYP2C8 in vivo. Therefore recommended to carry out monitoring of patients while receiving drugs metabolized via isoenzyme CYP2C8, such as repaglinide, paclitaxel, pioglitazone or rosiglitazone, as this may increase their systemic exposure
Effect on caffeine (substrate CYP1A2)
Application A771726 repeated doses decreased mean AUC and Cmax values ​​of caffeine (substrate CYP1A2) by 18% and 55%, respectively, confirming that A771726 may be weak inducer isoenzyme CYP1A2 in vivo. Therefore, when used together with drugs metabolized via isoenzyme CYP1A2, such as duloxetine, alosetron, theophylline and tizanidine, caution, since it may reduce the effectiveness of these drugs.
Effect on organic anion transporter substrates 3 (OAT3)
After repeated doses A771726 observed increase in mean values ​​Cmax and AUC cefaclor (1.43 and 1.54 times, respectively), confirming that an inhibitor A771726 OAT3 in vivo. Therefore, while the application OAT3 substrates such as cefaclor, benzylpenicillin, ciprofloxacin, indomethacin, ketoprofen, furosemide, cimetidine, methotrexate, zidovudine, caution is recommended
Effect of BCRP substrates and / or organic anion transporting polypeptides B1 and B3 (OATP1B1 / B3)
After repeated doses A771726 observed increase in mean values ​​Cmax and AUC rosuvastatin (2.65 and 2.51 times, respectively). However, no significant effect was observed for this increase in the plasma exposure rosuvastatin activity GMG-CoA reductase. With simultaneous use of rosuvastatin dose should not exceed 10 mg once a day. For other substrates BCRP (e.g., methotrexate, topotecan, sulfasalazine, daunorubicin, doxorubicin) and family transporter protein substrates of organic anions (OATP), especially HMG-CoA reductase inhibitors (e.g., simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotoreksata, nateglinide, repaglinide, rifampicin) should also be careful in their joint application. Patients should be monitored closely for signs and symptoms suggestive of an increase in systemic exposure of these drugs, and these patients should consider reducing the dose of these medicines.
Effect on oral contraceptives (containing 0.03 mg of ethinyl estradiol and 0.15 mg of levonorgestrel)
After repeated doses A771726 observed increase in mean values ​​Cmax and AUC0-24 of ethinyl estradiol (1.58 and 1.54 times, respectively) and Cmax and AUC0-24 levonorgestrel (1.33 and 1.41 times, respectively). But is not expected to undesirable effects of this interaction on the effectiveness of oral contraceptives, it is recommended to take into account the type of oral contraceptive used.
Effect on warfarin
A771726 Repeated doses have no effect on the pharmacokinetics of S-warfarin, indicating that A771726 not an inhibitor or inducer isoenzyme CYP2C9. However, while the use of warfarin A771726 and observed a 25% decrease in maximum INR values, compared with those of receiving one warfarin. Therefore, while the use of warfarin, the INR should be closely monitored.
other interactions
If the patient is already receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs and / or corticosteroids), they can continue to take after the start of treatment with leflunomide. Currently there is no information on joint application of leflunomide with antimalarial drugs used in rheumatology (for example, chloroquine and hydroxychloroquine), gold preparations (V / m or p.o.), penicillamine, azathioprine, etc. Immunosuppressants (except methotrexate, supra.) . Unknown risks associated with complex therapy, especially during prolonged treatment. Since this kind of therapy may lead to the development of additional or even synergistic toxicity (e.g., hepatotoxicity, or toxic effects in the blood), combination of the drug with other DMARDs (e.g., methotrexate) are undesirable. A recent concomitant or subsequent use of potentially myelotoxic agents may be associated with greater risk of blood disorders.
Overdose
symptoms
There have been reports of chronic overdose in patients treated with leflunomide at a dose up to 5 times the recommended daily dose, and reports of acute overdose in adults and children. In most cases of overdose have not been reported on the development of adverse events. Emergent adverse events were comparable to the safety profile of leflunomide. The most commonly observed adverse events were diarrhea, abdominal pain, leukopenia, anemia, and increased activity of “liver” enzymes.
Treatment
In the case of overdose or toxicity recommended to take colestyramine or active carbon, to accelerate purification of an organism. Cholestyramine received three healthy volunteers orally administered 8 g three times a day for 24 h, reduced A771726 concentration in plasma of about 40% after 24 h and 49 – 65% after 48 hours is shown that introduction of activated carbon (powder. converted into a suspension) orally or by gavage (50 g every 6 hours during the day) reduced the concentration of the active metabolite A771726 plasma by 37% after 24 hours and 48% after 48 hours. These procedures “laundering” can be repeated for clinical indications. Studies with hemodialysis and chronic ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) showed that A771726, the major metabolite of leflunomide, is not able to be displayed by dialysis.
pharmachologic effect
Pharmacological group:
Immunosuppressive agent.
Pharmacodynamics:
Arava® belongs to the class of basic antirheumatic drugs and possesses antiproliferative, immunomodulatory, immunosuppressive and anti-inflammatory properties. The active metabolite of leflunomide inhibited A771726 degidroorotatdegidrogenazu enzyme and possess antiproliferative activity. A771726 under conditions in vitro inhibits mitogen-induced proliferation and DNA synthesis of T lymphocytes. Antiproliferative Activity A771726 appears, apparently at the level of pyrimidine biosynthesis, since the addition of uridine in the cell culture inhibitory effect eliminates metabolite A771726. Using radioisotope ligands shown that A771726 selectively binds to the enzyme degidroorotatdegidrogenazoy than due to its property to inhibit this enzyme and lymphocyte proliferation in G1 stage. Lymphocyte proliferation is one of the key stages in the development of rheumatoid arthritis. Simultaneously A771726 inhibits expression of receptors for interleukin-2 (CB-25) and core antigens Ki-67 and PCNA, associated with the cell cycle. Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит. Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита и псориатического артрита.
Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев.
Pharmacokinetics:
Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo. При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95% препарата. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей. Из-за очень длительного периода полувыведения А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в течение 3-х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2-х месячный прием препарата. В исследованиях с многократным назначением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг в сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл. В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.
Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo СYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени. Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно за счет билиарной экскреции) и с мочой. Период полувыведения составляет около 2 недель.
Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объем распределения. Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют. Фармакокинетические характеристики у больных моложе 18 лет не изучались. У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.
Pregnancy and breast-feeding
Pregnancy
Клинических исследований по оценке применения лефлуномида у беременных женщин не проводилось. Однако A771726 обладал тератогенным действием у животных (крысы, кролики) и может оказать вредное влияние на плод у человека. Лефлуномид противопоказан беременным женщинам или женщинам репродуктивного возраста, не исключающим возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом и какое-то время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период «отмывания»; см. ниже). Перед началом лечения лефлуномидом необходимо убедиться в отсутствии беременности. Пациенток необходимо информировать о том, что, как только происходит задержка месячных или есть иная причина предполагать наличие беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность; в случае подтверждения наличия беременности врач должен обсудить с пациенткой возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации А771726 в плазме крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке месячных снизить риск, которому подвергается эмбрион со стороны лефлуномида. При приеме по неосторожности лефлуномида в первом триместре беременности у пациенток с ревматоидным артритом с дальнейшей отменой препарата и проведением процедуры «отмывания» с колестирамином (см. ниже) значимые пороки развития были выявлены у 5,4% живых новорожденных в сравнении с 4,2% таковых в группе женщин с ревматоидным артритом, не принимавших лефлуномид и 4,2% таковых в группе здоровых беременных женщин, не принимавших лефлуномид. Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л), так как по имеющимся данным концентрация активного метаболита в плазме менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) предполагает минимальный тератогенный риск.
Период ожидания
Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. Первый раз концентрация А771726 в плазме крови определяется по истечении двухлетнего периода ожидания. После этого необходимо определить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней.
Процедура “отмывания”.
После прекращения лечения лефлуномидом: • колестирамин 8 г применяется 3 раза в день в течение 11 дней; • в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, применяется 4 раза в день в течение 11 дней. Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо дважды провести проверку определение концентрации А771726 в плазме крови с интервалом, как минимум, в 14 дней, и выждать до момента оплодотворения полтора месяца с того момента, когда концентрация А771726 в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0,02 мг/л. Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру «отмывания» в профилактических целях. И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период «отмывания» с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции
Breastfeeding
Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты проникают в грудное молоко. Поэтому женщины в период грудного вскармливания не должны принимать лефлуномид. В зависимости от важности лечения для матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечение лефлуномидом, при котором от грудного вскармливания придется отказаться.
Conditions of supply of pharmacies
Prescription.
side effects
Классификация предполагаемой частоты побочных явлений: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту возникновения побочного явления не представляется возможным).
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Часто: диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боли в животе, колит, включая микроскопический колит. Очень редко: панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), реже – гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ)), гипербилирубинемия. Редко: гепатит, желтуха/холестаз. Очень редко: тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Часто: повышение артериального давления. Частота неизвестна: легочная гипертензия.
Blood disorders and lymphatic system
Часто: лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови > 2000/мкл). Нечасто: анемия, тромбоцитопения (количество тромбоцитов в периферической крови
Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль, головокружение, парестезия. Нечасто: нарушения вкусового восприятия, беспокойство. Очень редко: периферическая нейропатия.
Нарушения со стороны иммунной системы Часто: легкие аллергические реакции (включая макулезно-папулезную сыпь и другие виды сыпи), зуд, экзема, сухость кожных покровов, усиленное выпадение волос. Нечасто: крапивница. Очень редко: серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, синдром Стивенса – Джонсона (многоформная эритема), токсический эпидермальный некролиз (на настоящий момент причинно-следственная связь с лечением не могла быть установлена, но не может быть исключена), васкулит, в том числе, кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинно-следственная связь с лечением лефлуномидом не могла быть установлена).
Infectious and parasitic diseases
Редко: развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными. В большинстве таких сообщений пациенты получали другую иммуносупрессивную терапию и помимо ревматического заболевания имели сопутствующие заболевания, которые могли увеличивать предрасположенность пациентов к инфекциям. Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.
Violations of the respiratory system, organs, thoracic and mediastinal disorders
Редко: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Частота неизвестна: дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESSсиндром) (см. раздел «Особые указания»).
Violations by musculoskeletal and connective tissue
Частота неизвестна: тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).
Violations by the metabolism and nutrition
Часто: снижение массы тела. Нечасто: гипокалиемия. Частота неизвестна: незначительная гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия, незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), незначительное повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), гипоурикемия за счет урикурического эффекта.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: астения.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Частота неизвестна: нельзя исключить незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования
Известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Частота неизвестна: почечная недостаточность.
special instructions
Препарат Арава® может назначаться пациентам только после тщательного медицинского обследования.
Общие предостережения
Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида (А771726) даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, токсическое воздействие на кровь или тяжелые иммуннологические/аллергические реакции). Если развивается серьезное нежелательное явление, или если потребуется быстрое выведение из организма A771726 по какой-либо другой причине, следует применять колестирамин или активированный уголь, как описано в разделе «Беременность и период грудного вскармливания», и, при клинической необходимости, продолжить или повторить прием одного из них. При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции для достижения быстрого и эффективного очищения организма от этого метаболита может потребоваться более длительное назначение колестирамина или активированного угля. Одновременное применение терифлуномида с лефлуномидом не рекомендуется, так как лефлуномид является родственным соединением терифлуномида.
Реакции со стороны печени
Поскольку активный метаболит лефлуномида A771726 имеет высокое сродство к белкам и выводится путем метаболизма в печени и секреции с желчью, а также может оказывать гепатотоксическое действие, пациентам с нарушением функции печени принимать лефлуномид не следует. У пациентов, имеющих заболевания печени, применение лефлуномида не рекомендуется. Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых шести месяцев лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций по контролю за лечением считается обязательным. До начала лечения, а также, по крайней мере, 1-2 раза в месяц в первые 6 месяцев лечения и впоследствии через каждые 6-8 недель следует проверять активность АЛТ в крови.
Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения активности АЛТ
При подтвержденном 2-3 кратном превышении верхней границы нормы АЛТ снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля за этим показателем. Если 2-3-кратное превышение верхней границы нормы АЛТ сохраняется, или если имеется неподтвержденный подъем активности АЛТ, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен. Для более быстрого снижения концентрации A771726 следует начать применение колестирамина или активированного угля по схеме «отмывания» (см. «Беременность и период грудного вскармливания»). Из-за возможных дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от приема этанола при лечении лефлуномидом.
Гематопоэтические и иммунные реакции
У пациентов с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями функции костного мозга или с риском подавления функции костного мозга, возрастает риск возникновения гематологических нежелательных реакций. Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, должен проводитьс